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1、神经生物学,南京医科大学生理学系高兴亚G2007年12月,一个神经元的轴突末梢与其他神经元的胞体或突起相接触，相接触处所形成的特殊结构称为突触（synapse)。兴奋从一个神经元传递给效应器细胞（如肌细胞或腺体细胞）则通过接头(junction)而实现的。,电传递（电突触）传递方式化学传递（突触+非突触化学传递）,第二节神经元间信息的传递,一、经典突触,人类CNS内大约有1014个。脊髓前角神经元平均有2000个突触联系，皮层神经元则因为3万个。突触的分类 轴突-树突式突触轴突-胞体式突触轴突-轴突式突触,（一）突触的微细结构,突触前膜 7.5nm突触间隙 2040nm突触后膜 7.5nm,突
2、触前膜内侧有致密突起与网格形成囊泡栏栅。突触小体轴浆内有较多线粒体和大量含有各种递质的囊泡（突触小泡）。突触后膜上存在相应的特异性受体或化学门控性通道。,突触,几种特殊形式突触示意图,（二）突触的传递过程,兴奋传至神经末梢 突触前膜去极化 前膜电压门控式Ca2通道开放Ca2进入突触前膜 神经递质通过出胞作用释放到突触间隙递质作用于突触后膜的特异性受体或化学门控式通道突触后膜上某些离子通道通透性改变某些离子进入突触后膜 后膜去极化或超极化（突触后电位）,电-化学-电的传递过程,量子性释放 ACh以囊泡包装，整囊泡释放Ca2作用 递质释放的偶联因子，前膜去极化Ca2内流，然后触发囊泡向前膜移动并释
3、放递质,受体（receptor）,受体是指细胞膜或细胞内能与某些化学物质（如递质、调质、激素等）发生特异性结合并诱发生物效应的特殊生物分子。位于细胞膜上的受体是带有糖链的跨膜蛋白质分子。激动剂（agonist）：能与受体特异性结合并产生生物效应的化学物质。拮抗剂（antagonist）：能与受体特异性结合但不产生生物效应的化学物质，又称阻断剂。,配体（ligand）,受体与配体结合的特性,特异性 饱和性 可逆性,激动剂拮抗剂,配体受体对应（数个受体亚型）例如：NA1、2、1、2、32.突触前受体(presynaptic receptor)：存在于突触前膜，又称自身受体(autoreceptor
4、)如2受体。大多负反馈控制递质释放。3.根据受体作用机制分为两大家族：化学(配体)门控通道；激活G-蛋白和蛋白激酶途径产生效应的受体(多数)4.脱敏现象：受体长时间暴露于配体时，大多数受体会失去反应性，即脱敏现象。同源脱敏(homologous desensitization)异源脱敏(heterologous desensitization),神经递质的受体,突触后电位(postsynaptic potential)递质与突触后膜上的受体结合后，引起的突触后膜的电位变化，具有局部电位的性质。根据突触后膜发生去极化或超极化分为兴奋性突触后电位(EPSP)和抑制性突触后电位(IPSP)。（1）兴
5、奋性突触后电位（excitatory postsynaptic potential，EPSP）突触前膜释放兴奋性递质作用于突触后膜上的受体后膜对Na和Ca2的通透性局部膜的去极化总和达阈电位动作电位。,（三）突触后神经元的电活动变化,EPSP总和达阈电位，爆发动作电位,（2）抑制性突触后电位（inhibitory postsynaptic potential，IPSP）,突触前膜释放抑制性递质作用于突触后膜的受体后膜上的Cl-通道开放Cl-内流超极化(抑制）,突触后膜的电位改变取决于同时产生的EPSP和IPSP的代数和。当突触后神经元的膜电位去极化到阈电位（轴突始段达到52mV左右），就可以引
6、发动作电位。轴突始段是首先爆发动作电位的部位。始段爆发的动作电位向两个方向扩布，逆向扩布的动作电位将刷新神经元胞体的状态。,（四）突触后神经元在产生动作电位时的运算过程,Three synaptic junctions,each release an excitatory neurotransmitter,spatial summation,Three synaptic junctions,2 are stimulatory,1 is inhibitory.,spatial summation,If subthreshold stimuli are very far apart in time
7、,action potential doesnt occur.,Subthreshold stimuli arrive at the trigger zone within a short period of time.,兴奋传至神经末梢 突触前膜去极化 前膜电压门控式Ca2通道开放 Ca2进入突触前膜 兴奋性递质通过出胞作用释放到突触间隙递质作用于突触后膜的特异性受体或化学门控式通道突触后膜上Na或Ca2+通道开放Na或Ca2+进入突触后膜 突触后膜去极化(EPSP)总和达阈电位动作电位(兴奋）,兴奋传至神经末梢 突触前膜去极化 前膜电压门控式Ca2通道开放 Ca2进入突触前膜 抑制性递质通
8、过出胞作用释放到突触间隙递质作用于突触后膜的特异性受体或化学门控式通道突触后膜上Cl通道开放Cl进入突触后膜 突触后膜超极化（IPSP）（抑制）,兴奋性突触和抑制性突触传递的比较,中枢抑制,突触后抑制突触前抑制,传入侧支性抑制（交互抑制）回返性抑制,1.突触的抑制(1)突触后抑制（postsynaptic inhibition)发出侧支，兴奋抑制性中间神经元，释放抑制性神经递质突触后神经元产生IPSP（抑制）。,（五）突触的抑制和易化,传入纤维兴奋某一中枢神经元的同时，其侧支兴奋另一抑制性中间神经元，通过抑制性递质转而抑制另一中枢，后者常为功能相反的中枢，故又称交互抑制(reciprocal
9、inhibition)。,传入侧支性抑制(afferent collateral inhibition),伸肌肌梭传入冲动兴奋伸肌运动神经元，并通过抑制性中间神经元抑制屈肌运动神经元。意义：使不同中枢间的活动协调起来。,某一中枢的神经元兴奋时，其侧支兴奋另一抑制性中间神经元，后者兴奋冲动经轴突回返来又抑制原先发动兴奋的神经元及同一中枢的其他神经元。脊髓前角神经元闰绍细胞回返轴突释放甘氨酸抑制原先发动兴奋的神经元和其他神经元，防止过度兴奋，协调各神经元的活动（负反馈）。,甘氨酸受体拮抗剂士的宁或破伤风毒素破坏Renshaws细胞的功能强烈的肌痉挛。意义：使神经元的活动能及时终止，同一中枢许多神经
10、元的活动步调一致。,回返性抑制（recurrent inhibition）,(2)突触前抑制,抑制发生在突触前膜，结构基础为轴-轴突触，减少兴奋性递质的释放，使神经冲动传到该突触时不易或不能引起突触后神经元兴奋（EPSP减小或消失）。一般存在于感觉传入系统中。末梢B兴奋时释放某种递质使末梢A去极化传到末梢A的动作电位幅度 进入末梢A的Ca2数量 末梢A释放的兴奋性递质 突触后膜的EPSP。,Synaptic modulation at the axon terminal,特点：潜伏期长(20 ms达高峰)、抑制作用持续时间长(100-200 ms)。意义：控制从外周传入中枢的感觉信息，对感觉传
11、入的调节具有重要的作用。突触前抑制可发生在各类感受器传入活动之间，也可发生在同类感受器的不同感受野活动之间。,突触前抑制的特点和意义,2.突触的易化,突触后易化：突触后膜EPSP 膜电位靠近阈电位水平易爆发动作电位。,突触前易化：发生在突触前膜，结构基础为轴-轴突触。到达末梢A的动作电位时程Ca2+通道开放时间EPSP突触后神经元的兴奋性升高。,A,（六）突触传递的调制,1.对递质释放的调制：递质释放量主要取决于进入末梢的Ca2量。突触前抑制、突触前易化、强直后增强、习惯化、敏感化均可改变突触前膜的Ca2内流量，从而影响递质释放量。突触前受体：某些神经递质或调质可作用于突触前膜的受体，促进或抑
12、制递质的释放。2.对后膜受体的调制：受体上调(up regulation)：递质或激素受体数量亲和力 受体下调(down regulation)：递质或激素 受体数量亲和力 受体下调机制：内化(internalization):受体进入细胞内，数量减少。脱敏(desensitization):受体蛋白化学修饰，亲和力降低。,（七）突触的可塑性(plasticity),突触的可塑性：突触传递的功能可发生较长时程的增强或减弱。在学习和记忆等脑的高级功能中有特别重要的意义。1.强直后增强(posttetanic potentiation)：当突触前末梢接受一短串强直性刺激后，突触后神经元的突触后电位
13、发生明显增强现象。持续60 s之久。Ca2在突触前神经元内积累释放递质增多。2.习惯化和敏感化：习惯化(habituation)：当较为温和的刺激一遍又一遍地重复时，突触对刺激的反应逐渐减弱甚至消失。重复刺激 Ca2通道逐渐失活 Ca2内流 释放递质。敏感化(sensitization)：重复性刺激(尤其是有害刺激)使突触对刺激的反应性增强，传递效能增强。Ca2内流 释放递质。,3.长时程增强和长时程抑制,A.长时程增强(long-term potentiation，LTP)：突触前神经元在受到短时间内快速重复性刺激后，突触后神经元所产生的一种快速形成的和持续性的突触后电位增强。持续时间比强直
14、后增强长得多，最长可达数天。与突触后神经元细胞内Ca2的增多有关。B.长时程抑制(long-term depression，LTD)：突触前神经元在受到短时间内快速重复性刺激后，突触的传递效率长时程降低。LTP与LTD产生机制相似，都是Ca2进入突触后神经元引起，但有所不同：LTD：少量Ca2内流，轻度去极化(20 mV)LTP：大量Ca2内流，去极化大的多。,二、电突触传递,结构基础：缝隙连接(gap junction)：细胞膜间隔20，每侧膜上都整齐地排列多个“颗粒”，每个“颗粒”由6个蛋白质亚基包绕而成，颗粒中心是一条亲水性孔道，允许水、离子、氨基酸及其他小分子物质通过。,通道电阻低，局
15、部电流可经过通道从一个细胞传到另一个细胞。传递特点：双向性、速度快、几乎不存在潜伏期。意 义：促进不同神经元产生同步性活动。,三、接头传递,神经平滑肌和神经心肌接头：非突触性化学传递。交感神经节后神经元支配平滑肌和心肌，肾上腺素能神经元的轴突末梢分支上的成串珠状的膨大结构曲张体(varicosity)，内有大量的小而致密的突触小泡，小泡内含有去甲肾上腺素。每个神经元的轴突末梢上约有20000个曲张体，可支配许多平滑肌细胞。神经冲动到达曲张体递质从曲张体释放扩散到达平滑肌膜受体平滑肌细胞产生效应。非突触性化学传递也见于中枢。,非突触性化学传递的特点,1.不存在突触前膜与后膜的特化结构；2.不存在
16、一对一的直接支配关系；3.曲张体与效应器细胞间的距离较远；4.传递所需时间可大于1s；5.释放的递质能否产生效应，取决于效应器细胞上有无相应受体。,接头后膜电位：兴奋性接头电位(excitatory junction potential,EJP)抑制性接头电位(inhibitory junction potential,IJP),四、神经递质和受体,（一）神经递质（neurotransmitter）神经递质是指由突触前神经元合成并在末梢处释放，经突触间隙扩散，特异性地作用于突触后神经元或效应器细胞上的受体，引致信息从突触前传递到突触后的一些化学物质。,“迷走素”的发现,刺激迷走神经蛙心活动将灌
17、流液转移到另外一个蛙心制备后一个蛙心,Loewi于1921年在蛙心灌注实验中,乙酰胆碱,有递质的前体与酶系统；递质贮存突触小泡内，冲动抵达时能释放递质；递质作用于后膜上的特异受体发挥生理作用，人为施加递质应能引致相同的生理效应；失活方式；有特异的受体激动剂和拮抗剂。,2.调质的概念 在神经系统中，有一类化学物质，虽然由神经元产生，也作用于特定的受体，但它们并不是在神经元之间起直接传递信息的作用，而是调节信息传递的效率，增强削弱递质的效应，因此将这类化学物质称为神经调质（neuromodulator），并将调质所发挥的作用称为调制作用(modulation),1.递质的鉴定,3.递质和调质的分类
18、,胆碱类 乙酰胆碱单胺类 多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、5-羟色胺、组胺氨基酸类 谷氨酸、门冬氨酸、甘氨酸、-氨基丁酸肽类 下丘脑调节肽、血管升压素、催产素、阿片肽、脑-肠肽、血管紧张素、心房钠尿肽等嘌呤类 腺苷、ATP气体 一氧化氮、一氧化碳脂类 花生四烯酸及其衍生物（前列腺素类）,过去认为：一个神经元的全部神经末梢均释放同一种递质戴尔原则（Dale，s principle）。近年来应用免疫组织化学方法观察到：一个神经元内可以存在两种或两种以上递质（包括调质），称为递质共存(neurotransmitter coexistence)。意义：协调某些生理过程。,支配猫唾液腺的副交感神经内,A
19、ch唾液腺分泌血管活性肠肽(VIP)增加唾液腺的血供 增加唾液腺上ACh 受体的亲和力,支配大鼠输精管的交感神经末梢,NA使输精管平滑肌收缩神经肽Y(NPY)不能直接收缩输精管，但可抑制 突触前NA的释放量,4.递质的共存,5.递质的代谢,合成：肽类递质在胞体合成；经典递质在末梢合成。贮存：在囊泡内。也具有保护作用。释放：Ca2+依赖性释放。失活：重新吸收、酶的降解作用、扩散。降解：酶的作用；特异的酶。再摄取和再合成,（二）主要的递质、受体系统,1.乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)及其受体：（1)胆碱能纤维(cholinergic fiber)：释放ACh作为递质的神经纤维。周围
20、神经系统：所有自主神经节前纤维 大多数副交感神经节后纤维（除少数纤维释放肽类外）少数交感节后纤维(引起汗腺分泌和骨骼肌血管舒张的舒血管纤维)支配骨骼肌的纤维 中枢神经系统：以ACh作为递质的神经元，称为胆碱能神经元。分布极为广泛。(2)胆碱能受体(cholinergic receptor)：以ACh为配体的受体。毒蕈碱受体(muscarinic receptor，M受体)：分为M1、M2、M3、M4、M5五种亚型。毒蕈碱样作用(muscarine-like action，M样作用)烟碱受体(nicotine receptor，N受体)：分为N1、N2两种亚型。烟碱样作用(muscarine-l
21、ike action，M样作用),毒蕈碱受体（M）阻断剂阿托品烟碱受体（N）阻断剂筒箭毒碱,胆碱能受体,位于大多数副交感节后纤维、少数交感节后纤维所支配的效应器细胞膜上,肌肉型烟碱受体（N2)阻断剂十烃季铵 神经元型烟碱受体（N1)阻断剂六烃季铵,去甲肾上腺素(noradrenaline,NA 或 norepinephrine，NE)肾上腺素(adrenaline，Adr 或 epinephrin,E)以Adr或NA作为递质的神经纤维，均称为肾上腺素能纤维(adrenergic fiber)。能与Adr或NA结合的受体均称为肾上腺素能受体(adrenergic receptor)。多数交感神经
22、节后纤维释放的递质是NA，支配汗腺和骨骼肌血管的交感舒血管节后纤维除外。受体：受体：分为1、2 受体：分为1、2、3。,2.去甲肾上腺素和肾上腺素及其受体,受体的特性：与受体结合（主要是1受体）：主要引起兴奋效应，小肠例外。2受体一般为突触前受体。与受体结合（主要是2受体）：主要引起抑制效应，心脏例外（1受体）。配体的特性：NA对受体的作用较强 Adr对和受体的作用都强 异丙肾上腺素主要对受体有强烈作用。受体阻断剂：1受体 酚妥拉明(phentolamine)2受体 育亨宾(yohimbine)受体 普萘洛尔(心得安，propranolol),3.多巴胺及其受体,多巴胺(dopamine,DA
23、)受体分为D1、D2、D3、D4、D5五种。Adr、NA和DA均属儿茶酚胺类物质(catecholamine,CA)4.5-羟色胺及其受体 5-羟色胺(serotonin 或 5-hydroxytryptamine,5-HT)受体分为5-HT1 5HT7 七种。5-HT1受体又分为5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F五种亚型。5-HT2受体又分为5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C(即 5-HT1C)三种亚型。5.组胺及其受体 组胺(histamine)受体分为H1、H2、H3三种。,6.氨基酸类递质及其受体,谷氨酸(glutamate)、门冬氨酸(aspa
24、rtate)兴奋性递质-氨基丁酸(-aminobutyric acid,GABA)、甘氨酸(glycine)抑制性递质谷氨酸受体：(1)促代谢型受体(metabotropic receptor)(2)促离子型受体(ionotropic receptor)：分成3种。海人藻酸受体(kainic acid,KA)AMPA受体(-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazoleproprionate)NMDA受体(N-methyl-D-aspartate)GABA受体：(1)促代谢型受体：GABAB受体(2)促离子型受体：GABAA受体是一种Cl通道。甘氨酸受体：与 GABA
25、A受体相似，也是一种Cl通道。可被士的宁(strychnine)阻断。,7.肽类递质及其受体,(1)P物质和其它速激肽：速激肽(tachykinin)：P物质(substance P,SP)神经激肽A(neurokinin A)神经肽K(neuropeptide B)神经肽(neuropeptide)神经激肽A(3-10)(neurokinin A3-10)神经激肽B(neurokinin B)三种神经激肽受体：NK-1、NK-2、NK-3(2)阿片肽(opioid peptides):脑内具有吗啡样活性的肽类物质。-内啡肽(-endophin)，来源于前体前阿黑皮原(pro-opiomela
26、nocortin)脑啡肽(enkephalin)：甲硫氨酸脑啡肽(met-)、亮氨酸脑啡肽(leu-)强啡肽(dynorphin)三种阿片受体：、,(3)下丘脑调节肽和神经垂体肽 下丘脑调节肽(hypothalamic regulatory peptides,HRP)：9种，如促甲状腺激素释放激素(TRH)、生长抑素(somatostatin).神经垂体肽：催产素和血管升压素(4)脑肠肽(brain-gut peptide):血管活性肠肽、胆囊收缩素(CCK-4、CCK-8)、胰泌素、胃泌素(大胃泌素、小胃泌素)、胃动素、胰高血糖素等。(5)降钙素基因相关肽(calcitonin gene-r
27、elated peptide,CGRP)两种：CGRP、CGRP(6)神经肽Y(neuropeptide Y,NPY)8.嘌呤类递质及其受体 腺苷、ATP(ADP)腺苷受体：A1、A2A、A2B、A3 ATP受体：P2Y、P2U、P2X、P2Z,9.一氧化氮(nitric oxide,NO),NO是一种由血管内皮细胞释放的内皮舒张因子(EDRF)，为气体分子，极易透过细胞膜，激活鸟苷酸环化酶。一氧化氮合酶可使精氨酸生成NO。10.其他可能的递质 一氧化碳(carbon monoxide,CO)：为气体分子，作用与NO相似，激活鸟苷酸环化酶。前列腺素(prostaglandin,PG)神经活性类固醇(类固醇激素),谢谢!,高兴亚,
