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1、糖尿病基本用药 靳彤彤,胰岛素分泌缺陷生物作用障碍,糖、蛋白质、脂肪、水、电解质代谢紊乱,临床综合征,临床特点,慢性持续血糖升高,急性代谢紊乱,多系统损害等慢性并发症,糖尿病-概述,糖尿病的危害主要在于并发症,糖尿病视网膜病变,在适合工作年龄人群中导致失明的首要原因1,糖尿病肾病,终末期肾病的首要原因2,心血管疾病,中风,心血管死亡率和中风危险性增加2到4倍3,糖尿病神经病变,导致非创伤性下肢截肢手术的首要原因5,糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件4,1 Fong DS,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S99S102.2Molitch ME,et
2、 al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S94S98.3 Kannel WB,et al.Am Heart J 1990;120:672676.4Gray RP 26(Suppl.1):S78S79.,糖尿病分型（WHO,1999）,1型糖尿病 免疫介导 特发性2型糖尿病其他特殊类型糖尿病 妊娠糖尿病（GDM）,1细胞功能遗传性缺陷 2胰岛素作用遗传性缺陷 3胰腺外分泌疾病 4内分泌疾病 5药物和化学品所致糖尿病 6感染所致 7其他与糖尿病相关的遗传综合征,高血糖状态的简单描述,糖尿病前期：5.6、7.8空腹血糖(FPG)：5.6 mmol/L负荷后血糖(2hPG
3、)：7.8 mmol/L 糖尿病：711=18空腹血糖(FPG)：7 mmol/L负荷后血糖(2hPG)：11.1 mmol/L,不同血糖单位之间的换算：mmol/L 18=mg/dl,糖尿病诊断标准,2型糖尿病,2型糖尿病2个基本环节 胰岛素抵抗和-细胞功能不全,Adapted from De Fronzo J.Diabetes 1998;37:667687.,胰岛素抵抗,肝糖原产生,葡萄糖摄取,-细胞功能不全,胰岛素分泌受损,基因易感性，肥胖，缺乏运动的生活方式,糖尿病的治疗,糖尿病药物治疗,促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物、GLP-1类似物抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物
4、延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD）胰岛素补充和替代,磺脲类降糖药物（SUs）的作用机制,与B细胞膜上的SU受体特异性结合，促进胰岛素分泌。胰外效应：改善胰岛素敏感性格列美脲格列吡嗪格列齐特格列本脲通过降低血糖、减轻糖毒性改善胰岛细胞功能小剂量可能有保护胰岛功能的作用？大剂量可能加速胰岛细胞功能衰竭？UKPDS没有证明有胰岛细胞保护作用对胰岛细胞功能的长期影响有待于循证医学证实,磺脲类药物（SU）,种类 常用剂量及范围 最大剂量 一代：甲磺丁脲、氯磺丙脲（已淘汰）二代 格列苯脲(优降糖)2.5mg5.0mg bid 15mg/d 格列齐特(达美康)8
5、0mg bid 320mg/d 格列吡嗪(美吡达、迪沙片)5mg tid 30mg/d 格列吡嗪控释片(瑞易宁)5-10mg Qd 30mg/d 格列喹酮(糖适平)30mg tid 180mg/d 三代 格列美脲(亚莫利)1mg Qd 8mg/d 均为餐前30分钟口服,饮食治疗和体育锻炼不能使血糖获良好控制的2型糖尿病患者肥胖的2型糖尿病患者，应用双胍类等药物治疗后血糖控制不满意或因胃肠道反应不能耐受磺脲类继发性失效后可与基础胰岛素联合治疗不必停用磺脲类,磺脲类适应症,1型糖尿病 2型糖尿病合并严重感染，酮症酸中毒、高渗性昏迷等2型糖尿病合并严重慢性并发症或伴肝肾功能不全时哺乳期糖尿病患者,磺
6、脲类禁忌症,治疗应从小剂量开始 第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用用药频率：第二代一般qd-tid；三代格列美脲 qd最大量第二代除达美康外均为 6片/日格列美脲不超过 8mg/日 肾功能较差者使用格列喹酮较安全 对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖消渴丸的主要成分是格列苯脲,磺脲类使用原则,磺脲类不良反应,低血糖反应恶心、呕吐、消化不良、肝功能损害白细胞减少，粒细胞缺乏、溶血性贫血皮疹和光敏性皮炎,糖尿病药物治疗,促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物、GLP-1类似物抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（
7、TZD）胰岛素补充和替代,非磺脲类INS促泌剂格列奈类,与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌,更好的模拟生理性胰岛素分泌,有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用不影响心脏缺血预适应发生低血糖的机会较低对功能受损的胰岛细胞可能起到保护作用,非磺脲类INS促泌剂格列奈类,瑞格列奈（诺和龙）：苯甲酸衍生物与钾离子通道上分子量为36kDa亚基特异性结合，不像SU类，格列苯脲与140kD亚基结合快速超效，h达最大血药浓度，半衰期h 单独用于型糖尿病，可使空腹及餐后血糖，HbA1c与二甲双胍、拜糖平联用可取得良好降糖效果，明显
8、优于单独应用 剂量：0.5mgmg，餐前服用，tid,非磺脲类INS促泌剂格列奈类,瑞格列奈（诺和龙）：苯甲酸衍生物不良反应低血糖其它少见或偶见视觉异常、胃肠道、肝酶升高、过敏反应,非磺脲类胰岛素分泌剂（格列奈类）,那格列奈：苯丙氨酸衍生物作用方式基本同磺脲类，但与KATP通道结合、离解的速度皆快，刺激胰岛素分泌的作用快速而短暂具快速降低餐后高血糖的作用单独应用低血糖较少 起始剂量60-120mg，tid，餐前服用,糖尿病药物治疗,促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物、GLP-1类似物抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二
9、酮类（TZD）胰岛素补充和替代,22,胰高血糖素样肽-1（GLP-1）生理作用,促进饱感降低食欲,细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏:胰高糖素水平下降减少肝糖输出,细胞:减少餐后胰高糖素分泌,胃:帮助调节胃排空,Adapted from Flint A,et al.J Clin Invest.1998;101:515-520;Adapted from Larsson H,et al.Acta Physiol Scand.1997;160:413-422;Adapted from Nauck MA,et al.Diabetologia.1996;39:1546-1553;Adapted fr
10、om Drucker DJ.Diabetes.1998;47:159-169.,进食促进GLP-1分泌,降低细胞负荷,增加细胞反应,胰高血糖素样肽-1(GLP-1),在葡萄糖刺激下,由肠道L细胞分泌的一种多肽,属肠促胰岛素激素生物活性促胰岛素释放，呈葡萄糖依赖性促胰岛素生物合成，增加储备抑制胰高糖素分泌，呈葡萄糖依赖性抑制食欲，可降低体重体外和动物实验能促进胰岛细胞增殖、再生,抑制其凋亡,糖尿病药物治疗,促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物、GLP-1类似物抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD）胰岛素补充和替
11、代,双胍类适应症,超重或肥胖2型糖尿病的首选与其他口服降糖药联合应用肥胖尤其伴多囊卵巢综合征,双胍禁忌症,对此药呈过敏反应；急性、慢性酸中毒 心、肝、肾、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向；妊娠、哺乳、接受大手术的患者用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍,双胍种类和用法,苯乙双胍（降糖灵）：目前已较少应用，应用不慎可引起乳酸酸中毒 二甲双胍：目前国内外主要应用的双胍类，引起乳酸酸中毒的机会较少，但仍应警惕用法：每日500-2000mg，分2-3次口服，有胃肠反应者饭中或饭后服,双胍类不良反应,胃肠道反应，表现为厌食恶心呕吐等过敏反应，表现为皮肤红斑荨麻疹最严重的副作用是可能诱发乳酸酸中毒,糖尿病药物治疗
12、,促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物、GLP-1类似物抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD）胰岛素补充和替代,作用机制,葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）,口服降糖药,葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）,常见药物 阿卡波糖（拜唐苹）50100mg,tid伏格列波糖（倍欣）0.20.4mg,tid与第一口主食同时嚼服,阿卡波糖作用特点,主要作用部位在小肠绒毛刷状缘抑制糖苷酶，延缓淀粉分解，主要降餐后血糖，削峰填谷具有可逆性不影响葡萄糖总体吸收不影响能量供给和营养物质吸收仅12经肠道吸收入血，由肠道降解或以原形从肠道排出，仅有
13、轻度胃肠道不良反应，一般可以耐受对肝肾影响小，轻、中度肝、肾损伤者无需调整剂量,阿卡波糖适应症（拜唐苹）,用于2型糖尿病的全过程并奏效IGT：防止2型糖尿病，恢复正常糖耐量早期、血糖升高较轻，细胞功能尚可，单独用药奏效较后期，可与各类降糖药联合用药取得效果用于1型糖尿病，配合胰岛素治疗,阿卡波糖禁忌或慎用,对阿卡波糖过敏者 18岁以下患者妊娠及哺乳期妇女慢性胃肠功能紊乱者（手术）严重肝肾功能损害者,阿卡波糖不良反应,常见的副作用为胃肠反应，如腹胀、腹泻、腹鸣、排气增多等。从小剂量开始，可逐渐耐受。单用本药不产生低血糖，但如与SU、胰岛素合用时仍可发生低血糖，且一旦发生，应直接应用葡萄糖处理，进
14、食双糖或淀粉类食物无效,糖尿病药物治疗,促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物、GLP-1类似物抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD）胰岛素补充和替代,噻唑烷二酮类（TZD）作用机制,TZD作用于肌肉、脂肪组织的PPAR，增加影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素敏感的作用促进外周组织胰岛素引起GLUT1 和GLUT4 介导的葡萄糖摄取减少肝中糖异生作用,噻唑烷二酮类（TZD）适应症和禁忌症,适应症主要用于2性糖尿病的治疗尤其存在明显胰岛素抵抗者禁忌症1型糖尿病、孕妇、儿童、酮症酸中毒心功能3
15、级以上ALT正常上限2.5倍者,噻唑烷二酮类药物,罗格列酮(文迪雅)每日mg或mg，大剂量较小剂量效果更明显。次服或分次服，分次服效果稍优于次吡格列酮 15mg片，每日15或30mg，日服一次即可单独应用，剂量足够时，HbA1c平均下降约1.5%，血糖愈高者下降愈明显，罗格列酮有望较长期保持疗效,噻唑烷二酮类（TZD）不良反应,水肿、水潴留是常见的不良反应，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时心功能不佳者个别发生充血性心力衰竭常出现体重增加与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有关。体内脂肪含量再分布，增加的脂肪主要积聚在皮下。肝功能损害,早期联合治疗的益处,联合应用作用方式不同的药物发扬各自优点作用
16、互补，提高疗效小剂量联合用药，而不是单一药物剂量递增减轻各自不足之处减少副作用，提高安全性多数患者在一段时间后需要多种药物同时治疗血糖,胰岛素补充和替代,胰岛素,胰岛素的适应症,那些病人需要用胰岛素？1型糖尿病:全部使用胰岛素妊娠期糖尿病:全部使用胰岛素继发性糖尿病需要用胰岛素难以分型的消瘦糖尿病病人2型糖尿病的许多情况,胰岛素的适应症,糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷和乳酸性酸中毒伴高血糖；合并重症感染、消耗性疾病、视网膜病变、肾病、神经病变、急性心梗、脑血管意外因伴发病需外科治疗的围手术期妊娠和分娩2 型患者经饮食及口服降糖药治疗未获良好控制初发的血糖较高的2型糖尿病患者,2型糖尿病）,胰岛素
17、分类-按来源,动物胰腺提取胰岛素：猪胰岛素有1个氨基酸、牛胰岛素有3个氨基酸与人胰岛素不同人胰岛素：采用基因工程合成，氨基酸的组成与人胰岛素完全相同,胰岛素按作用时间分类,超短效速效胰岛素类似物：诺和锐、优泌乐（泵用或餐前注射）短效普通胰岛素（RI）、优泌林R、诺和灵R（三餐前注射或泵用)中效锌或鱼精蛋白悬浊液，NPH、诺和灵N、优泌林N夜间注射或早晚两次注射，模拟基础分泌短中预混70/30或30R（30%短效+70%中效），50/50或50R（50%短效+50%中效），诺和锐30特充（30%诺和锐+70%中效），优泌乐25（25%优泌乐+75%中效），长效胰岛素锌悬浊液:PZI长效胰岛素类似
18、物:Detemir，Glagin,起效 峰值持续速效（超短效）15 min1 hr4 hr短效0.5-1 hr2-3 hr3-6 hr中效2-4 hr6-12 hr10-16 hr长效4-8 hrVaries18-20 hr 长效类似物来得时 2-4 hr No peak 20-24hr,常用胰岛素的药效动力学,Barnett AH,Owens DR.Lancet.1997;349:97-51.White JR,et al.Postgrad Med.1997;101:58-70.Kahn CR,Schechter Y.In:Goodman and Gilmans The Pharmacolog
19、ical Basis of Therapeutics.1990:1463-1495.,选用适当的胰岛素，模拟生理的胰岛分泌模式,基础胰岛素常用制剂中效：NPH 长效：Ultralente、PZI长效人胰岛素类似物为较好的基础胰岛素替代制剂模拟生理基础分泌的胰岛素应该缓慢、平稳地被吸收，没有明显高峰,生物利用度稳定半衰期长，作用含盖24小时允许每天给药次,模拟生理的胰岛分泌模式，选用适当的胰岛素,餐时胰岛素模拟正常第时相，同时还能够模拟第时相普通胰岛素（RI、诺和灵R、优泌林R）进餐前3060分钟ih餐后血糖控制不足易产生下次餐前低血糖超短效胰岛素类似物（优泌乐、诺和锐）进餐前1015分钟ih,
20、诺和锐、常规人胰岛素作用时间对比(模拟第一时相),0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,血浆胰岛素浓度,诺和锐、优泌乐,常规人胰岛素,时间（小时）,胰岛素皮下注射剂量调整的四个阶段,第一阶段初试量期第二阶段调量期：第三阶段定型维持期第四阶段应急调整期,第一阶段初试量期每个病人所需胰岛素的量因人而异，很难一步到位。初始用量估计（方法很多）FPG 16.7mml/L,0.65U/Kg体重。注意肝肾等脏器功能,胰岛素剂量调整的四个阶段,根据血糖水平、运动量及进食量来调整胰岛素用量。监测血糖、并做好记录，有助于调整胰岛素用量。一般从第3天开始，根据前2天血糖水平调整胰岛素
21、的用量.,第二阶段调量期,胰岛素剂量调整的四个阶段,调量的原则是分段检测，分别调整-测4次或7次血糖-四段尿糖（肾糖阈正常）加量宜小步快跑，不要一步到位减量宜缓，不要操之过急,经过一段外源性胰岛素替代治疗后，胰岛细胞得以休息，高血糖毒性得以解除，胰岛素拮抗物质减少，于是胰岛功能得到改善，尿糖转阴,血糖达标 进一步缓慢减量，以最小量维持达标血糖,此时胰岛功能大致处于稳定状态,也大致反映病人胰岛功能。,第三阶段定型维持期,胰岛素剂量调整的四个阶段,在胰岛素替代过程中，出现饮食、运动变化，以及出现合并症等应急状态总是难免，一旦发生，应临时给予剂量调整。当然调整多少，如何补充，应根据病情需要，依然以血
22、糖、尿糖为依据。,第四阶段应急调整期,胰岛素剂量调整的四个阶段,常用皮下注射方案,常用方案介绍一天四次一天三次一天二次一天一次,Idealised meal-related insulin therapy,0,10,20,30,40,50,60,70,Insulin(mU/l),Adapted from Polonsky et al.1988,Time of day,Dinner,Breakfast,Lunch,一天三次,一天四次皮下注射,优点与缺点,优点：符合生理可随着每餐的量弹性調整胰岛素的量不易发生低血糖缺点：麻烦依从性不佳,Idealised meal-related insulin
23、therapy,0,10,20,30,40,50,60,70,Insulin(mU/l),Adapted from Polonsky et al.1988,Time of day,Dinner,Breakfast,Lunch,一天三次,一天三次皮下注射,优点符合生理少打一次胰島素也可随餐调整胰岛素的用量缺点注射次数,优点与缺点,Idealised meal-related insulin therapy,0,10,20,30,40,50,60,70,Insulin(mU/l),Adapted from Polonsky et al.1988,Time of day,Dinner,Breakfa
24、st,Lunch,一天三次,一天两次皮下注射,优点：相对而言，注射次数減少依从性提高缺点：血糖控制較不易午餐后至晚餐注射前的血糖不易控制,优点与缺点,胰岛素治疗模式,胰岛素的强化治疗目标：血糖尽可能正常方法：每天多次注射或应用胰岛素泵；每天自我监测血糖45次；与糖尿病治疗小组保持经常联系,胰岛素非强化治疗目标：没有糖尿病症状方法：每天注射胰岛素13、4次不等；每天自我监测血糖12次或尿糖4次；一般的医患关系,胰岛素强化治疗,强化治疗方案的适应症1型糖尿病妊娠性糖尿病2型糖尿病简单的胰岛素方案不能达到目的时慢性并发症进行性发展择期手术和应激状态初诊2型糖尿病血糖较高,胰岛素强化治疗的方案,多次胰岛素皮下注射次注射/日胰岛素泵治疗,胰岛素泵（continuous subcutaneous insulin infusion,CSII）,是 一种内装有短效胰岛素的微电脑动力装置，体积为BP机大小完全模仿胰岛素的持续基础分泌和进餐时的脉冲式释放，随时释放人体所需胰岛素，因此，象一个简单的“人工胰脏”,又叫“持续皮下胰岛素注射CSII”国内外已应用胰岛素泵强化治疗糖尿病，为目前胰岛素疗法中的最佳方式,胰岛素不良反应,可出现抗胰岛素抗体低血糖反应局部反应有注射部位瘙痒，荨麻疹或脂肪营养不良全身反应有全身性荨麻疹，神经血管性水肿和过敏性休克,谢谢！,
