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1、糖尿病的胰岛素治疗,中南大学湘雅医院内分泌科 蒋铁建,主要内容,胰岛素概论胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素治疗的适应证胰岛素治疗的方法胰岛素替代治疗注意点,胰岛素概论,胰岛细胞的种类,胰岛素的结构,S,S,A链,B链,胰岛素结构,胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素分子量为5734道尔顿A链：21氨基酸；B链：30氨基酸酸性，等电点为5.3不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同,胰岛素的生物合成,胰岛素的分泌,通过细胞胞泌作用，释放入血液基础分泌量：24U，进餐刺激：24UCa+增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动细胞的胰岛素分泌主要是由葡萄糖介导,生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式,胰岛素的
2、分泌时相,第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后下降第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分钟左右,时间(分钟),血浆胰岛素U/L,影响胰岛素释放的因素 I,营养物葡萄糖：有效刺激阈浓度：4mmol/L(72mg/dL)，最佳反应浓度范围：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL);氨基酸：能增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用。神经系统植物神经系统：交感神经兴奋，升糖激素释放增大，血糖升高；副交感神经(迷走神经)兴奋时，如餐后血糖升高刺激迷走神经可引起胰岛素分泌增大，血糖下降；中枢神经
3、神经肽,内分泌激素胰岛激素：胰升血糖素、生长抑素；胃肠激素：胰泌素、胆囊收缩素、胃泌素、抑胃肽；其它升糖激素：生长激素、糖皮质激素、儿茶酚胺等药物：如离子通道活性剂钾离子通道激动剂：如多种降压药、长压定、利尿剂钾离子通道阻滞剂：如磺脲药；钙离子通道激动剂钙离子通道阻滞剂：如硝苯吡啶、尼莫地平、尼群地平等,影响胰岛素释放的因素 II,其它：饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少运动：使外周组织对胰岛素的敏感性增强，胰岛素分泌减少；年龄：衰老使胰岛B细胞葡萄糖的反应性下降，胰岛素快速反应迟钝。,影响胰岛素释放的因素 III,胰岛素的代谢与分解,结合胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，这种结合使血
4、浆胰岛素的作用时间延长半衰期4-5分钟清除主要在肝脏和肾脏清除流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2,胰岛素的生物活性,胰岛素是一种促进合成代谢的激素 促进：葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生,药用胰岛素种类,动物胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素 人胰岛素 半生物合成人胰岛素 基因重组人胰島素 胰岛素类似物,胰岛素按作用时间分类,超短效速效胰岛素类似物：门冬氨酸胰岛素(诺和锐,Aspart),赖脯氨酸胰岛素(优泌乐Lispro)起
5、效:5-15,达峰40-50短效胰岛素可溶性胰岛素:RI 30,2h,8h中效胰岛素锌或鱼精蛋白悬浊液，NPH,2h,6-10h(8h),24h长效胰岛素 4h,8-24h,28h锌悬浊液:PZI长效胰岛素类似物:Detemir，Glargin(甘精胰岛素,来得时)目前常用人胰岛素:诺和灵(novolin)R，N，30R,50R(丹麦Novo Nordisk),优泌林(humulin)R(常规),N(中效),30/70(混合)(美国Lilly).胰岛素类似物:诺和锐,优泌乐,来得时,胰岛素分泌与血糖的关系,胰岛素分泌与血糖的关系,早餐,午餐,晚餐,胰岛素分泌和代谢,基础分泌：24 单位/天餐后
6、分泌：2426 单位/天低血糖时(血糖30mg/dl,1.67mmol/L):停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍半衰期:内源胰岛素5分钟,静脉注射外源胰岛素20分钟C肽:5%在肝脏代谢;C肽半寿期:11.1 分钟;C肽外周血浓度是胰岛素的5倍,胰岛素治疗的适应证,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理,细胞功能衰竭,细胞功能(%),UKPDS:2型糖尿病单一药物疗效,单用格列本脲、氯磺丙脲、二甲双胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例3年 半数6年 35-38%9年 16-21%结论：单一药物治疗效差，逐年减退。早期
7、联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要,2型糖尿病合理治疗方法,Matthaei S,et al.Endocr Rev 21:585,2000,胰岛素使用适应证（1）,1型糖尿病 2型糖尿病口服药无效者急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病(如结核病)肝肾功能衰竭 妊娠糖尿病 各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素 增多症,慢性钙化性胰腺炎等等,胰岛素治疗的适应证（2）,对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗对难以分型的消瘦患者（BMI18.5kg/m2)，考虑使用胰岛素治疗,胰岛素治疗的方法
8、,胰岛素补充治疗,补充治疗的适应证补充治疗的方法,在2型糖尿病治疗中使用睡前中效胰岛素的理论依据,能减少夜间肝糖异生,降低空腹血糖中效胰岛素的最大活性是在睡前（10pm）用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7am），易于自我监测血糖，避免出现低血糖依从性好，操作简单、快捷,胰岛素补充治疗的建议,继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2 IU/kg监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在2-4 IU空腹血糖控制在4-6 mmol/L(个体化),睡前注射中效胰岛素治疗2型糖尿病住院期间24小时血糖情
9、况,血糖的曲线下面积降低50%(P0.001),胰岛素补充治疗,口服降糖药为基础，联合胰岛素一般睡前NPH FPG控制满意后,白天餐后血糖可以明显改善为改善晚餐后血糖，考虑早餐前 NPH 联合口服降糖药每日2次胰岛素注射,可考虑停用胰岛素促分泌剂,糖尿病的胰岛素替代治疗,胰岛素补充治疗转换至替代治疗,外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗先停用口服药改为INS 替代治疗INS替代后，日剂量需求大（IR 状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，a糖苷酶抑制剂,胰岛素替代治疗的注意点（1）,替代治疗：内生胰岛功能很差或存在口服药治疗禁忌证多使用基础胰岛素给药及针对餐后高血糖的胰岛素给药联合 基础胰岛素
10、设定：NPH:起效时间3小时，达峰时间68小时，持续时间1416小时。NPH睡前剂量设定要个体化，逐渐调至满意剂量。基础量设置过小：餐前血糖下降不满意基础量设置过大：可能造成夜间低血糖,胰岛素替代治疗的注意点（2）,替代治疗要求：基础铺垫好，餐前R不应过大替代治疗的胰岛素日剂量：应在生理剂量范围。过低，不利于血糖控制过高，外源性高胰岛素血症，易发生低血糖及体重增加,替代治疗方案（1）,两次注射/日两次预混胰岛素或自己混合短效中长效胰岛素 优点：简单注意点：1）早餐后2h血糖满意时11Am左右可能发生低血糖 2）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药，如a糖 苷酶抑制剂或二甲双胍，3）晚餐前N
11、PH用量过大，可能导致前半夜低血糖 4）晚餐前NPH用量不足，可导致FPG控制不满意,替代治疗方案（2）,三次注射 早餐前 午餐前 晚餐前 R R R+NPH接近生理状态 注意点：量大时 12Am-3Am低血糖 NPH晚餐前 量小时 FBG控制不好,替代治疗方案（3）,四次注射 R R R NPH 睡前目前临床上常使用的方案符合大部分替代治疗,替代治疗方案（4）,五次注射 R R R 三餐前 NPH 8Am左右 NPH睡前两次NPH占3050日剂量，三次R占其余部分是皮下注射给药方式中非常符合生理模式的给药方式,替代治疗方案（5）,胰岛素泵治疗采用连续皮下胰岛素输注方式符合生理需要适用于胰岛素
12、敏感，容易发生低血糖的患者多用于1型糖尿病患者费用昂贵,胰岛素强化治疗适应证,1型糖尿病妊娠期糖尿病妊娠合并糖尿病初发2型糖尿病,血糖较高时,短期强化在理解力和自觉性高的2型糖尿病病人,当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗2型糖尿病,发生各种应激,感染,手术等,血糖控制不佳时,胰岛素强化治疗的禁忌证,1.有严重低血糖危险增加的病人 例如:最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、Addison氏病、b阻滞剂治疗者、垂体功能低下者2.幼年和高年龄患者3.有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外)4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况5.酒精中毒和有药物成瘾者6.精神病或精神迟缓
13、者,DCCT强化治疗的结果,美国DCCT对1441例1型DM6.5年研究,INS强化治疗组:视网脉病变危险76%,进展54%,增殖性视网脉病变等47%;尿蛋白40mg/24h风险39%,尿蛋白300mg/24h风险54%;临床神经病变发生率60%,2型DM INS强化治疗,日本熊本（Kumamoto）110例2型DM 6年研究,INS强化治疗:强化组 对照组 p视网脉病变发生 7.7%32%0.039视网脉病变恶化 19.2%44%0.049DM肾病发生 7.7%28%0.03原DM肾病加重 11.5%32%0.044,英国UKPDS 结果,5102例DM2治疗研究,强化治疗可使:DM任何并发
14、症发生 25%微血管病变 25%P=0.0099心肌梗塞 16%P=0.052白内障摘除 24%P=0.046视网膜病变 21%P=0.015白蛋白尿 33%P=0.0006,胰岛素强化治疗常见方案类型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前注射胰岛素方案1 RI RI RI NPH方案2 RI RI RIUL方案3 RIUL RI RIUL方案4 RI RI RI UL方案5 RINPH/RI RI NPHCSII RI RI RI,胰岛素强化治疗初始剂量的确定,按病情轻重估计:全胰切除病人日需要40-50单位；多数病人可从每日18-24单位开始国外主张 1型病人按0.5-0.8u/Kg体重,不超过1
15、.0u/Kg体重.2型初始剂量按0.3-0.8u/Kg体重,最大剂量可超过1.0u/Kg体重.,胰岛素强化治疗，胰岛素一日量分配,早餐多 中餐少 晚餐中量 睡前小RI 2530%RI1520%RI 2025%NPH20%胰岛素泵（CSII）,胰岛素泵（CSII）,基础胰岛素（Basal）基础胰岛素用来调整两餐间和夜间的肝糖原输出。餐前大剂量（Bolus）用来处理食物中的葡萄糖使其进入肝脏、骨骼肌等的胰岛素,初始每日剂量计算,每日胰岛素总量根据体重计算（尚未使用胰岛素）一日总量体重0.44（）根据用泵前的用量计算（血糖控制尚可）一日总量用泵前胰岛素用量(75%-80%),起始基础量,根据胰岛素总
16、量计算起始基础量一日总量50注意：1）一般个人用户可从单一基础率开始，将基础率总量平均分配到24小时内，根据次日一天的血糖监测结果判断是否要增加第二个基础率。2）临床一般分三至五段：0：00-4：00am；4：00am-9：00am；9：00am-12pm。,基础量设置,0AM-4AM 0AM-4AM4AM-9AM 4AM-9AM9AM-0AM 9AM-5PM 5PM-8PM 8PM-0AM 用于上午高血糖 用于上午+晚餐后高血糖95%病人只需 3 Basal,餐前大剂量,总餐前大剂量一日总量50分配方法：再根据每餐的进餐量进行分配，早餐前大剂量一日总量20 中餐前大剂量一日总量15 晚餐前大剂量一日总量15,胰岛素泵设置举例,Basal!0AM-4AM 0.4 u/h 4AM-9AM 1.0 u/h9AM-0AM 0.8 u/h Bolus=Basal!6u 6u 6u 全日36u=Basal 18u+Bolus 18u,空腹及餐后血糖达满意控制水平全日胰岛素总量已减少到30u以下空腹血浆C肽0.4nmol/L餐后C肽因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗应激已消除,2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后，考虑重新恢复口服药治疗指证,Thank YOU！,
