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1、糖尿病伴血脂异常患者 心血管疾病防治策略,主讲：潘长玉解放军总医院（301医院）,概 述,DM是最常见的代谢性疾病,其中90%以上为DM2.WHO统计1995年全球平均患病率为4%,总患病人数1.3亿 预计2025年平均患病率为5.4%,总患病人数将达3.0亿.中国DM患病率逐年增加,近10 年来患病率增加3-4倍,总患病人数3000万,居世界第二位.DM对健康的危害主要是心血管病.目前证据提示:减少DM心血管病的发病率和死亡率不能仅靠降糖治疗,而要综合地进行抗AS治疗,其中调节血 脂也是重要治疗措施之一.,糖尿病患者死亡率致死原因,Geiss LS et al.In:Diabetes in
2、America 2nd ed.1995;chap 11,缺血性心脏病,其 他心脏病,糖尿病,癌症,中风,其他,感染,死亡百分率,(%),糖尿病脂质异常的特点,2型糖尿病血脂异常的特点,TG 3040，其中104.5mmol/L(400mg/dl)HDLVLDL(TC)/磷脂比率显著增高LDL或，但微密小颗粒LDL,胰岛素/脂蛋白相互反应,甘油三酯,小而密 LDL,胰岛素抵抗,残粒,HDL2,Adapted from Taskinen M-R Diabetes Metab Rev 1997;13(2):93-98.,小而密（B型）LDL氧化易感性增加(2型糖尿病),Chait A et al A
3、m J Med 1993;94:350-356.,大而轻的 LDL小而密的 LDL(A型)(B型),P0.05,延迟时间(min),100806040200,LDL颗粒及ApoB 对CHD的危险性,*P0.001 vs.apoB 120 mg/dlAdapted from Lamarche B et al Circulation 1997;95:69-75.,冠心病的比数比,5,0,LDL 高峰颗粒直径r,ApoB 120 mg/dl,6,1.0,25.64 nm,25.64 nm,4,3,2,1,2.0,1.0,6.2,*,高水平小而密 LDL颗粒增加心肌梗死的危险性,LDL 颗粒大小心梗的
4、危险性*小，稠密 的 LDL 3.18大，较轻的 LDL 1.00,Krauss RM et al.Circulation.1994;90(4,part 2):1-460.,根据总胆固醇/HDL-C 比率；apo B;BMI;糖尿病；高血压；心绞痛；运动调整 N=624.,LDL亚组的异质性,LDL 颗粒具有高度异质性小而密LDL，即B型LDL，是引起CHD和动脉粥样硬化的重要危险因子小而密LDL升高的人群通常还伴有高甘油三酯和低 HDL,糖尿病脂质异常与冠心病,8-13年冠心病死亡的危险度（年龄和性别校正）上海 19721986,总胆固醇(mmol/L)N=9021;冠心病死亡=43;Chi
5、 2 for trend=8.35,p0.01,Chen Z et al BMJ 1991;303:276-82,中国人胆固醇与冠心病的关系,Treatment for dyslipidaemia:,2001:25%of patients,either with statin(12%),2003:25%of patients,mostly with statin(13%),mmol/L,Mean lipids levels in Chinese type 2 patients(3 national Surveys),胆固醇与冠心病,胆固醇(mmol/L),冠心病发病率/1000,男性冠心病10
6、年发病率(年龄校正)，美国汇总数据库,HDL与冠心病,HDL胆固醇(mmol/L),冠心病发病率/1000,Castelli WP et al.JAMA 1986;256:2835-8,49-82岁男女性4年冠心病发病率（TC5.175.92)Framingham研究,UKPDS:糖尿病与非糖尿病的血脂谱,Adapted from UKPDS.Diabetes Care 1997;20:16831687,女性,女性,男性,DM,no DM,DM,PROCAM:危险因子的组合对MI发病的影响,None,Hypertension only,Diabetes only,Hypertens+diabe
7、tes,Dyslipidaemia,Dyslipidaemia+hypertens+/-diabetes,Prevalence(%):54.9 22.9 2.6 2.3 9.4 8.0,Adapted from Assman G,Schulte H.Am Heart J 1988;116:17131724,糖尿病是冠心病的等危症(East West Study),Adapted from Haffner SM et al.N Engl J Med 1998;339:229234,Adapted from Malmberg K et al.Circulation 2000;102:1014101
8、9,OASIS:糖尿病与非糖尿病的CVD病的险危程度类似,MRFIT心血管病(CVD)死亡率,Stamler J et al.Diabetes Care 1993;16:434-444,血清总胆固醇,非糖尿病,糖尿病,死亡数/10,000人年,糖尿病心脏介人预后较非糖尿病差(BARI),0,5,10,15,20,25,30,35,No diabetes,Diabetes,5-year mortality(%),CABG,PTCA,Adapted from BARI Investigators.N Engl J Med 1996:335:217225,2型糖尿病患者与冠心病,7-年 期 间 致
9、死 性/非 致 死 性 心 梗 发 生 率,(East West Study),Haffner SM,et al.N Engl J Med.1998;339:229234,糖尿病血脂干预治疗的必要性及效果,糖尿病血脂干预治疗的必要性,在无心血管疾病病史的糖尿病中患心血管疾病危险性与巳有心血管疾病病史的非糖尿病患者相等仅仅血糖控制未能完全地消除糖尿病患者过高的冠心病危险性 血脂治疗对降低糖尿病及非糖尿病患者的心血管危险性同样有效,UKPDS的研究结果,在2型糖尿病患者中，以磺脲类药物或胰岛素控制血糖，均可降低微血管病的危险性，但对大血管并发症的效果,还有其他致病因素.研究中没有任何一个药物对心血
10、管系统产生不良作用所有强化降糖治疗均增加了低血糖的危险性,UKPDS Group.Lancet 1998;352:837-853,UKPDS 降低冠心病(CHD)危险性,LDL 胆固醇舒张压吸烟HDL 胆固醇糖基化血红蛋白(HbA1C),Turner RC et al.BMJ 1998;316:823-828,糖尿病血脂异常主要研究,4S:根据血糖水平各治疗组主要心血管事件相对危险性下降率,Haffner SM,et al.Arch Intern Med.1999;159:26612667.,26.2,30.4,37.5,18.6,19.5,23.5,0,5,10,15,20,25,30,35
11、,40,45,50,空 腹 血 糖 正 常,糖 尿 病,-32%P.001,-38%P=.003,-42%P=.001,患者(%),空 腹 血 糖 受 损,HPS研究-辛伐他汀治疗主要血管事件危险性下降率(糖尿病与非糖尿病),危险性比值和95%可信区间,他汀,安慰剂,基线特征,(10,269),(10,267),他汀更好,他汀更差,糖尿病,Het,c,2,1,=0.0,HbA1c 7.0%,297,365,HbA1c 7.0%,298,374,非糖尿病,Het,c,2,1,=0.1,代谢综合征,271,359,其它,1162,1487,所有患者,2042,2606,(19.9%),(25.4%
12、),24%,SE 2.6,reduction,(2P0.00001),0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,入选时无任何血管疾病的糖尿病患者研究结束时的主要血管事件,辛伐他汀 安慰剂(n=1455)(n=1457)133 197(9.1%)(13.5%)危险性下降率:34%(95%CI:19-47%),P0.0001,既往他汀类药物在2型糖尿病患者中的研究,既往他汀类在2型糖尿病患者治疗的益处仅来源于他汀类药物一级预防和二级预防试验的亚组分析除心脏保护试验(HPS)外,在其它试验中只有极少数糖尿病患者的数据用于分析评估需要专门在大范围糖尿病患者中进行降脂治疗试验，来更好地评估他汀类药
13、物对糖尿病病人的益处,CARDS：第一个专门针对2型糖尿病患者的他汀治疗研究,入选2838名无明确临床心血管疾病的2型糖尿病患者（+1个以上其它危险因素）基线时平均LDL-C为3.1mmol/L（118mg/dL），其中25%的患者LDL-C70mg/dL99%以上的患者完成了随访2003年6月，由于主要终点的降低已超过了预先设定的结束标准，独立的指导委员会提前2年结束了试验,CARDS研究设计,入选患者:在英国和爱尔兰的132所研究中心入组2型糖尿病，无心梗和冠心病病史至少一个其它冠心病危险因素，LDL-C 4.14 mmol/L(160 mg/dL)、TG 6.78 mmol/L(600
14、mg/dL)40-75岁,Colhoun HM,Thomason MJ,Mackness MI,et al.Diabet Med.2002;19:201-211.,2838 患者,阿托伐他汀 10 mg/天,安慰剂,随机分组前6周安慰剂基线期,安慰剂,至少4年双盲治疗或304个主要终点事件,CARDS研究的终点降低,终点（致死性冠心病和非致死性MI）37%（P=0.001）脑卒中48%（P=0.001）总死亡率27%（P=0.059）主要心血管,过去5年，有一种普遍的做法，就是在更低的LDL-C水平时就开始对2型糖尿病患者进行降脂治疗,CARDS研究支持对糖尿病患者制定更低的降脂治疗目标,Tr
15、eat to target for type 2 diabetes China Guideline for diabetes prevention and Treatment,糖尿病血脂异常的防治策略,目前临床上对于2型糖尿病的治疗指南,Joint European Task Force“.糖尿病患者的总CHD风险远高于其它情况相似的非糖尿病患者”“糖尿病患者的血压和脂质紊乱的治疗目标通常都更严格”美国糖尿病协会（ADA）鼓励应用他汀治疗，在“40岁以上的糖尿病患者 不需考虑基线LDL水平”美国胆固醇教育计划（NCEP）ATP III“糖尿病被认为是冠心病等危症，因为糖尿病有10年内新发冠心病
16、的风险很高”“由于发生过心梗的糖尿病患者，不论在近期还是远期，都具有非常高的死亡率，因此应用更积极的预防策略是合理的”,对糖尿病人筛查和检测的新建议建议最好检测全套脂蛋白水平空腹总胆固醇、LDL、HDL、甘油三酯次选非空腹总胆固醇和HDL若TC 200 mg/dL 或 HDL 40 mg/dL，则检测脂蛋白水平,美国国家胆固醇教育计划(NCEP)：ATP III 2001,冠心病或冠心病危险性等同患者(糖尿病),美国国家胆固醇教育计划(NCEP)：ATP III 2001,LDL-胆固醇目标:100 mg/dL(2.6mmol/L)大部分患者需进行药物治疗 首要达到 LDL-胆固醇目标水平 继
17、而调节其它血脂及非血脂危险因素,美国国家胆固醇教育计划(NCEP):ATP III 2001,突出多种危险因素糖尿病：与冠心病危险性等同Framingham 10年冠心病危险性预测对多种危险因素的患者采取更强化的治疗多重代谢性危险因素(代谢综合征)给予积极的治疗性生活方式改变,成年糖尿病脂质紊乱的治疗选择(1)ADA,1、降低LDL-c 首选HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）次选胆酸螯合剂（树脂）2、升高HDL-c 首先进行行为干预，如减肥，活动，戒烟 可考虑贝特类或烟酸类，选择烟酸类应监 测对糖代谢相对不利的影响,3、降低TG 首选控制血糖 纤维酸衍生物（贝特类）同时伴有LDL增高者，大剂
18、量他汀类有中等疗效。4、混合性高脂血症 首选控制血糖他汀类 次选控制血糖他汀类*贝特类*再其次控制血糖他汀类*烟酸*(注意血糖)*合用时可增加肌炎的危险性,成年糖尿病脂质紊乱的治疗选择(1)ADA,ADA Diabetes Care 1998;21(1):179-182,不同危险性分层的LDL-C目标值和 治疗性生活方式改变的分隔界限,NCEP ATPIII,JAMA.2001;285:2486-2497,冠心病或冠心病等危症患者的降LDL治疗,基线LDL-C：130 mg/dL强化生活方式治疗最大程度地控制所有其他危险因素在生活方式改变的同时考虑开始降LDL药物治疗,NCEP ATPIII,
19、JAMA.2001;285:2486-2497,冠心病或冠心病等危症患者的降LDL-C治疗,基线LDL-C(或治疗中)：100-129 mg/dL治疗选择：降LDL治疗开始或强化生活方式治疗开始或强化降LDL-C药物治疗代谢综合征的治疗强调减轻体重和增加运动其它脂质危险因素的药物治疗高TG/低HDL-C贝特类或烟酸类,NCEP ATPIII,JAMA.2001;285:2486-2497,新近的临床试验对NCEP ATPIII指南的影响 2004年7月12日Circulation,Grundy SM,et al.Circulation.2004;110:227-239,降脂治疗目标,LDL-C
20、：是降脂治疗的首要目标过去及新的研究都已证明了：有效地降低LDL-C水平可持续降低CHD的危险其他降脂目标TG200mg/dL时非HDL-C为次要目标非HDL-C目标值应较LDL-C目标值高30mg/dL,Grundy SM,et al.Circulation.2004;110:227-239,降LDL-C的百分数与危险的关系:对治疗的意义,ATP III重视达到目标LDL-C值近来临床试验显示降脂程度与危险下降程度有关：LDL-C每下降1%，主要冠心病事件相对危险性下降约1%HPS显示此关系在LDL-C低于100mg/dL时仍存在临床试验中用的标准剂量他汀可使LDL-C下降30-40%，5年
21、危险也降低30-40%由于已有较安全有效的治疗选择，合理的治疗使主要事件降低30-40%。用小剂量小幅度降脂达到目标值并非谨慎之道。用药至少要达到中度危险降低,Grundy SM,et al.Circulation.2004;110:227-239,ATPIII对LDL-C的治疗方案修改建议的一些注释,治疗性生活方式改变(TLC)仍是临床处理的必要方式，具有降脂以外的多种机制来减低心血管危险的能力 对高危者，推荐的 LDL-C目标值为 200mg/dL，非 HDL-C为次级目标，比LDL-C目标值高30mg/dL,Grundy SM,et al.Circulation.2004;110:227
22、-239,ATPIII对LDL-C的治疗方案修改建议的一些注释,对中度高危者，LDL-C目标值为 130mg/dL，而100mg/dL是一种可选择的目标。如基线或TLC时LDL-C为100-129mg/dL，启用药物使LDL-C达到100mg/dL是一种选择高危或中度高危者如有生活方式相关的危险因子如肥胖、体力活动少、高TG、低HDL-C或代谢综合征，不论LDL-C水平高低，均是TLC的考虑者高危或中度高危者已用药物治疗，建议治疗的强度应足以使LDL-C水平下降至少达30-40%对低危者，治疗的目标值和切点不作改变,Grundy SM,et al.Circulation.2004;110:22
23、7-239,现有各种他汀降LDL-C达到30-40%左右所需的剂量（标准剂量）*,*所估计的LDL-C降低幅度是基于美国FDA批准的各产品的产品说明书 这些药物可用到最大剂量80mg。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低LDL-C 6%对于罗苏伐他汀，最大剂量为40毫克；5毫克的疗效是在FDA报告的10毫克疗效基础上减去6%估计的,Grundy SM,et al.Circulation.2004;110:227-239,依折麦布+他汀2型糖尿病血脂质紊乱的的治疗,TG,HDL-C,LDL-C,%Change From Baseline,Statin and EZE,N=90/379,Statin
24、and PBO,N=98/390,Simons et al.IDF 2003,I,对低HDL-C的治疗建议(Circulation 2004;109:1801),小 结,糖尿病是AS的高危人群糖尿病合并血脂紊乱的频率高血脂紊乱会增加DM患者心血管的发病和死亡（DM首次心梗死亡率高）积极控制血脂紊乱可以有效地减少心血管事件发生的危险性在全面控制血糖、血压、体重及戒烟的同时，调整血脂尤应将LDL-C控制100mg/dl,对于已合并临床冠心病的极高危糖尿病患者,LDL-C控制70mg/dl是一种治疗选择对低HDL-C或高TG、低危LDL-C患者可采用贝特类药物治疗大型临床试验证明他汀类是有效安全的他汀与依折麦布(Ezetimibe)合用,以提高疗效,顺立性和安全性己显示令人关注的苗头。,
