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1、中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化临床应用共识,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,判断绝经的意义绝经的判断标准绝经后乳腺癌的内分泌治疗的用药选择,目 录,绝经前妇女的辅助内分泌治疗,作用最为肯定的是他莫昔芬（TAM）。TAM的疗效不依赖于化疗以及患者年龄、绝经状况和腋窝淋巴结状况。前瞻性、随机试验显示，TAM的最佳治疗时间是5年对于需同时接受TAM和化疗的患者，应当先进行化疗，后应用TAM,判断绝经的意义,化疗对月经的影响,化疗对卵巢有直接毒性作用，也诱导停经AC方案的停经率：约55%AC-T方案的停经率：约64%化疗至卵巢功能受损目前界定为大于3个月的闭经(停经)、并且FSH
2、 30MIU/ml(未孕者)卵巢受损的程度与患者接受治疗时的年龄，化疗方案以及药物累积剂量和疗程有关蒽环类化疗方案引起停经的发生率要低于CMF方案三苯氧胺的使用对永久性停经影响大,Tham YL,et al.Am J Clin Oncol2007 Apr;30(2):126-32.Kil WJ,et al.Breast Cancer Res Treat2006 Apr;96(3):245-50.,中国妇女自然绝经：50岁左右 有月经停经=绝经,化疗对月经的影响,化疗后,?,部分化疗后停经患者，其卵巢功能暂时受抑制，有月经回复可能,年老患者较年轻者相比更易发生停经(82%比55%)，而且大于40
3、岁的患者停经后不易恢复，而小于40岁者恢复率约40%。,绝经后患者采取含有AI的治疗方案,月经状态影响内分泌治疗的选择,大量的临床证据均提示：绝经后患者在化疗后服用SERM 2-3年或者5年，改换成AI后可以显著提高治疗效果绝经前妇女不宜给予AI治疗,NCCN指南绝经后推荐使用AI治疗,国外标准：标准不统一 标准不完善,已有绝经判断标准,已有国外判断标准比较,相同或相近的标准双侧卵巢切除术年龄60岁(55岁),已有国外判断标准比较:不同点,无论是否接受激素替代治疗(HRT)或子宫切除任何年龄接受双侧卵巢切除任何年龄放疗至去势且停经3个月辅助化疗初始尚未停经，CMF6或AC4后，且年龄45岁，F
4、SH/LH/E2达绝经后水平无HRT子宫切除后年龄1年且年龄6个月且年龄 50岁有HRT（无论是否子宫切除）停止HRT1月且年龄1月且年龄55岁,N Engl J Med 2005;353:2747-2757.,最复杂的判断标准，临床操作较困难,BIG1-98绝经判断标准,判断绝经的意义绝经的判断标准绝经后乳腺癌的内分泌治疗的用药选择,目 录,闭经时间,年龄,FSHE2,年龄治疗后闭经时间E2、FSH水平是最主要的判断月经状态的指标。,绝经判断相关指标,绝经标准,双侧卵巢切除术后年龄60岁年龄60岁，且FSH与雌二醇水平在绝经后范围内正在接受LH-RH激动剂或拮抗剂治疗的患者无法判定是否绝经正
5、在接受辅助化疗的绝经前女性，停经不能作为判断绝经的依据因为尽管患者在化疗后会停止排卵或无月经，但卵巢功能仍可能正常或有恢复可能。对于化疗引起无月经的女性，如果考虑以芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗，则需要进行卵巢切除或连续多次监测FSH和/或雌二醇水平以确保患者处于绝经后状态,NCCN乳腺癌临床实践指南(中国版)2009年第一版,绝经标准制定的难点,年龄如何界定？年轻患者即使激素水平达绝经后范围也可能月经来潮停经时间如何界定？药物所致停经，即使停经时间达2年也可能恢复月经激素水平如何界定？即使患者停经多年或已达绝经，其激素检测也可能未达绝经后水平,入组情况：45例化疗后闭经的早期乳腺癌患者中位年龄
6、47(3952)岁,Smith IE et al.J Clin Oncol.2006 Jun 1;24(16):2444-7.,内分泌治疗与卵巢功能的研究,结果：12例患者恢复卵巢功能(27)月经恢复前AIs应用的中位时间为6个月(318)个月卵巢功能恢复中位年龄44(40-50)岁中位停经时长达12个月(4-59个月)1例月经未来潮但雌激素水平达到1500pmol/l,Smith IE et al.J Clin Oncol.2006 Jun 1;24(16):2444-7.,结论：40-50岁患者判断化疗诱导绝经需综合多因素考虑,内分泌治疗与卵巢功能的研究,我国患者的发病情况与西方有所不同：
7、停经年龄乳腺癌发病年龄激素水平,国外标准用于国内患者，误差较大，影响内分泌治疗用药选择,既往之绝经判断标准的不足,共识适用对象,乳腺癌患者在手术治疗时或药物治疗前并未达到停经的状态，在接受化疗和/或内分泌治疗后或过程中月经不再来潮者。未接受化疗或内分泌治疗，没有因药物诱导停经，自然形成闭经者可根据NCCN标准判断月经状态。接受LH-RH激动剂或拮抗剂者，无法判断月经状态，不在适用范围内。,共识关于绝经的判断标准,子宫完整,子宫不完整或子宫切除,50岁,闭经12个月E2、FSH水平至少连续三次均达到绝经后水平,45-50岁,闭经24个月E2、FSH水平至少连续三次均达到绝经后水平,注：上述标准中
8、年龄可参考患者家族女性平均停经年龄作出个例调整。,45岁,卵巢功能恢复概率较大，原则上不适用本标准,50岁,化疗后满一年期间至少连续三次E2、FSH水平达到绝经后水平,45-50岁,化疗后满两年期间至少连续三次E2、FSH水平达到绝经后水平,45岁,卵巢功能恢复概率较大，原则上不适用本标准,诊断为绝经,激素检测,检测时间间隔：推荐大于1个月推荐参考值*：FSH40U/L且E2110pmol/L(或30pg/ml),乐杰,主编.妇产科学.第五版.北京:人民卫生出版社;2000.,注*：各医院检测测量仪器和方法不同，可依据测定单位具体设备所附注的绝经后参考值范围,判断绝经的意义绝经的判断标准绝经后
9、乳腺癌的内分泌治疗的用药选择,目 录,共识推荐AI用法,内分泌治疗,绝经后,绝经前,SERM治疗,大于45岁,小于45岁,一般不建议AI治疗,AI治疗,SERM治疗,FSH、E2水平回复到绝经前水平,注：所有在服用AI期间的患者均应当采取有效的避孕措施。,芳香化酶抑制剂（Aromatase Inhibitor，AI）是治疗绝经后雌、孕激素受体阳性乳腺癌的重要手段之一 绝经后女性体内雌激素主要来源于肾上腺产生的雄激素,芳香化酶抑制剂,甾体类与非甾体类芳香化酶抑制剂的比较,不同芳香化酶抑制剂对血浆雌激素的中位抑制,注：三项研究检测方法相同，某些患者用药后血浆雌激素水平低于可检测下限,ATAC Gr
10、oup.Lancet 2005;365:6062Paul E Gross,et al.Breast Cancer Res Treat(2007)105:4553Coombes RC,et al.N Engl J Med.2004 Mar 11;350(11):1081-92.,几项乳腺癌内分泌治疗临床研究的比较,IES 031研究,目的：初始治疗vs转换治疗n=4742，以ER+/不明患者为主期多中心RCT研究研究特点：包括绝经前及绝经后患者,JM Bliss,et al.Intergroup Exemestane Study(IES).SABCS 2009.Abstract#12,研究设计,
11、截至2009年6月，中位随访达91个月,治疗结束,他莫昔芬,依西美坦,绝对差异 5 年=3.0%(95%CI:1.3-4.6),HR=0.82(95%CI:0.73-0.92);p=0.0009,绝对差异8 年=4.4%(95%CI:1.8-7.2),E=530/2294,T=622/2305,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9,无疾病生存的患者（%）,随机化后(年),10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,JM Bliss,et al.Intergroup Exemestane Study(IES).SABCS 2009.Abstract#12,依西美坦显著延长DF
12、S，降低疾病复发风险18%,IES 031研究结果：DFS,治疗结束,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9,他莫昔芬,依西美坦,生存患者(%),随机化后(年),绝对差异 5 年=1.4%(95%CI:0.1-2.5),HR=0.86(95%CI:0.75-0.99);p=0.04,绝对差异8 年=2.4%(95%CI:0.1-4.8),E=352/2294,T=405/2305,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,JM Bliss,et al.Intergroup Exemestane Study(IES).SABCS 2009.Abstract#12,依西美坦显著
13、延长OS，降低死亡风险14%,IES 031研究结果：OS,无乳腺癌生存(BCFS)=DFS 并发死亡(与乳腺癌复发无关且原因明确的死亡),BCFS,并发死亡,BCFS:评价乳腺癌实际治疗效果的敏感指标,BCFS,并发死亡,JM Bliss,et al.Intergroup Exemestane Study(IES).SABCS 2009.Abstract#12,无乳腺癌生存(BCFS),0 1 2 3 4 5 6 7 8 9,治疗结束,他莫昔芬,依西美坦,BCFS(%),随机化后(年),绝对差异 5 年=2.8%(95%CI:1.2-4.3),HR=0.81(95%CI:0.71-0.92)
14、;p=0.001,绝对差异8 年=4.1%(95%CI:1.6-6.7),E=425/2294,T=508/2305,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,JM Bliss,et al.Intergroup Exemestane Study(IES).SABCS 2009.Abstract#12,依西美坦显著延长BCFS，乳腺癌复发风险降低19%,IES 031研究结果:BCFS,淋巴结状态N-(n=2382)N+(n=2037)化疗No(n=3101)Yes(n=1498)ER状态阳性(n=4052)不明(n=547)随机化前他莫昔芬使用时间2.5 年(n=2763)
15、2.5 年(n=1836)随机化时年龄60 年(n=1479)60-69 年(n=1967)70 年(n=1153)总BCFS,风险比(95%CI),0.6 0.7 0.8 0.9 1.0,HR(95%CI)0.78(0.63,0.98)0.76(0.65,0.89)0.83(0.70,0.98)0.77(0.63,0.94)0.80(0.70,0.92)0.85(0.60,1.20)0.84(0.71,0.99)0.77(0.63,0.94)0.91(0.72,1.15)0.75(0.61,0.91)0.80(0.63,1.03)0.79(0.70,0.90),1.3,P0.001,有利于依西美坦 有利于他莫昔芬,各亚组患者均可从依西美坦治疗中显著获益,JM Bliss,et al.Intergroup Exemestane Study(IES).SABCS 2009.Abstract#12,BCFS亚组分析,总 结,月经状态决定了乳腺癌患者内分泌治疗用药选择。应正确判断患者的月经状态。一旦确定患者永久性闭经（绝经），应考虑AI治疗IES031试验结果提示，对他莫昔芬辅助治疗过程中绝经的患者，换用依西美坦能够显著改善生存。,谢谢！,
