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1、1,缺血修饰白蛋白的临床研究与应用进展,中南大学湘雅二医院检验科 蒋洪敏,概述：,目前临床应用的心脏标志物种类繁多，大致有：反映心肌组织损伤的标志物：CK-MB、Mb、cTn反映心肌缺血的标志物：IMA、PAPP-A、NEFA、胆碱、CD40配体等。反映心脏功能的标志物：B-BNP、NT-proBNP等心血管炎症的标志物等：CRP、IL-6、-TNF等。,2007年6月4日卫生部关于印发医疗机构临床检验项目目录的通知中确定了目前各医疗机构可以开展的有关心肌疾病的实验诊断项目有：肌酸激酶同工酶MB、-羟丁酸脱氢酶、肌钙蛋白T、肌钙蛋白I、肌红蛋白、缺血修饰白蛋白、脑钠肽、N端-前脑钠肽、妊娠相关
2、蛋白、同型半胱氨酸。,缺血修饰白蛋白（Ischemia Modified Albumin，IMA）,1999年-等观察到不稳定心绞痛和心肌梗死发病早期患者的人血清白蛋白(Human serum albumin,HSA)N 末端部份分子显著改变或丧失，使外源性钴与人血清白蛋白结合能力降低。其-末端受损或铜离子占据的S称为缺血修饰白蛋白(ischemia modified albumin,IMA)。,形成机制,Droy通过化学方法生成ROS并利用 OH 清除剂巯丙酰甘氨酸(mercap top rop ionylglycine,MPG)体外模拟IMA的形成过程,发现通过Fenton反应产生OH的一
3、组血清中的IMA迅速升高。在15min的反应过程中,IMA吸光值比基线水平最大增高43.6%,而另一组中加入OH清除剂后,IMA 产生的量与血清对照组(不加入任何试剂)无明显差别。说明ROS,尤其是OH 可能改变白蛋白的化学结构,导致IMA的产生。,的测定,试验是利用结合过渡金属Co2+的能力减弱的性质进行测定。正常血清标本中白蛋白以活性形式存在,加人氯化钴溶液后,Co2+即可与白蛋白末端结合,溶液中存在的游离Co2+浓度较低;而缺血个体的血清标本中含有较多,加人同样浓度的氯化钴溶液,由于与Co2+结合的能力弱,溶液中存在较高浓度的游离Co2+。利用二硫苏糖醇()可以与游离Co2+产生红色反应
4、,含量与颜色程度呈正比,在470505处检测吸光度,可间接对进行定量测定。,临床研究,Cho最新报道,IMA在急性冠脉痉挛诱发的短暂性心肌缺血中明显升高,是一种灵敏度很高的心肌缺血标志物。研究对象为26名接受麦角新碱激发实验的患者、18名接受心脏介入手术的患者和10名冠脉造影术显示正常的病人,结果显示激发实验阳性的病人血清中IMA的中位数明显高于基线水平。,而激发实验阴性的病人IMA与其基线水平相比较并不升高。经皮冠脉介入手术后的病人血清中IMA 亦较基线水平升高。而冠脉造影术后的病人IMA并不升高。激发试验后IMA升高大于9U/ml时即可判断冠脉发生痉挛,因而缺血修饰白蛋白可能作为冠脉痉挛诱
5、发的一过性心肌缺血的标志物。,ACB试验作为评估心肌缺血的早期诊断指标,IMA值的高低与心肌缺血的程度相关,但对于心肌缺血的个体是否发生心肌梗死不敏感。Sbarouni等连续对40例接受射频消融术的病人(男、女各20例,平均年龄为47 16岁)研究发现,IMA在术前、术中、术后2h、术后1d无明显变化,而CK、CK-MB、cTn I 较术前明显升高(P 0.0001),证明IMA不同于心肌损伤标志物,在单纯心肌细胞坏死时无明显升高,也说明IMA是心肌缺血标志物,非心肌坏死标志物。,临床研究,各种心肌标志物对ACS的诊断性能,IMA也是一类预言疾病危险分层(程度)的早期标志物，IMA在2004年
6、美国临床生化科学院(NACB)心肌生化标志物应用指南(草案)被介绍,认为有助于ACS的除外诊断以及进行短期危险分层。美国临床生化科学院（NACB）建议：综合症状、体格检查、ECG和生化标志物等信息对可疑ACS的患者进行危险分层。,目前的急诊胸痛患者的危险分层方案,有IMA的急诊胸痛患者的危险分层方案,IMA还可以用于指导治疗及急性冠脉综合征的预后判断。ACB测定不应把IMA高于正常值就诊断为ACS。其结果解释应同其他心脏标记物相结合,如CK-MB,肌钙蛋白,肌红蛋白。肌钙蛋白阳性或ECG提示ST段改变(抬高或压低)的患者ACS诊断明确,需要及时住院治疗。,对于有典型胸痛症状,而肌钙蛋白及ECG
7、均无诊断性改变的患者,若IMA阴性则患者近期发生心肌缺血事件的危险性小,允许病人出院。如果在IMA测定前根据其他表现判断患者ACS的可能性较大,则需密切观察病情变化;若IMA阳性提示个体发生心肌缺血的危险性大,则应早期积极治疗。,IMA用于危险分层可指导医生尽早制定病人的处理方案,而不必等到6 h后根据肌钙蛋白结果确定。IMA为低危病人排除ACS增加了能提供客观数据的第四种诊断工具。,Christenson等进行了一项多中心的临床试验,首次报道了ACB 实验较高的阴性预测值和灵敏度,可以用于早期预测624h后的肌钙蛋白结果。通过受试者工作特征曲线(ROC)来反映IMA对肌钙蛋白的预测能力。根据
8、最佳敏感性和特异性原则选择ROC 曲线截断点(cutoffpoint),在最佳cutoff值75U/ml时,其灵敏性及特异性分别为83%和69%,阴性预测值(NPV)为96%,阳性预测值(PPV)为33%。,Van Belle E等对471例AMI患者入院后24小时内检测IMA，并对这些病人跟踪观察，发现一年后死亡或再发心脏事件的病例中，IMA104U/ml的病例占40%，IMA83U/ml的病例占20%。说明IMA的检测对预后和后期的治疗方案有重要意义。目前越来越多的研究也表明IMA是一个独立的预测因子。,IMA目前建议用在下列病人：胸痛且症状提示为心源性胸痛病人；评价ACS中危病人是否可降
9、低危险度；ECG正常或未达诊断标准者；抽血时肌钙蛋白正常者。对于临床医师而言:一个低危险度的患者，如果IMA结果正常(低于判断值)并伴ECG无明显异常和cTn正常，可以除外ACS诊断。这是一个非常好的让急诊患者早期出院的指征。但如是一个高危险度患者,还是最好不要将正常的IMA看成是早期可以回家的指征，目前还暂时不宜将IMA正常患者,就处理为可以早期出院。,44 IMA的缺欠,IMA的局限性主要有以下方面：1.由于HSA普遍存在于血中，所以非冠脉的缺血也可能引起IMA升高；例如Fred S.Apple发现耐力运动(例如马拉松比赛)后2448小时，可观察到IMA有升高，因此IMA可能不适应用于患有
10、慢性缺血性血管疾病的病人。,2.由遗传引起的HSA氨基端两个氨基酸残基缺失会出现假阳性，而且人群中的这种缺失频率尚不清楚。3.在下列情况下IMA可能出现假阳性结果：脑缺血（卒中）、某些肿瘤、急性感染、终末期肾病、肝硬化等。,4.IMA检出灵敏度很高(80%),但特异性不高(46%)。5.IMA能很好区分有无心肌缺血的患者,但很难区分有无MI的心肌缺血患者。,IMA检测标本采集与处理,受检者的准备：病人采集静脉血样;如果病人服用抗凝血药物，血液在30分钟内不能凝固，结果解释应慎重。血清应通过物理方法尽快与血细胞分离。推荐时间最长不要超过2小时;静脉采血：除非是卧床的病人，一般在采血时取坐位。体位
11、影响水分在血管内外的分布，会影响测试项目的浓度。在采血前至少应静坐5分钟，一般从肘静脉取血，使用止血带的时间不超过1分钟，穿刺成功后立即松开止血带。,标本处理：血样采集后，应及时离心分离血清，血清样本应不溶血。测试尽可能在血液提取后2.5小时内完成；如果测试不能及时完成，必须立即在-20或更低温度下冷冻血清；解冻冻结的样品需在28或室温下进行，应充分混合，测试必须在样品解冻后1.5小时内获得，不得含有EDTA、枸橼酸钠等鳌合剂的抗凝剂,ACB与IMA的区别,ACB-白蛋白钴结合力:直接反映每毫升血清中白蛋白结合钴的能力。ACB越高说明白蛋白结合钴的能力越高，间接反应为血清中IMA越低，反之，ACB越低说明IMA越高。IMA的计算是通过检测ACB间接获得的，它是通过对IMA单位定义换算得来。,谢谢！,
