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1、缺血性卒中二级预防规范,我国卒中的严峻现状,我国现存卒中患者700余万人，每年有150万-200万新发卒中病例1,1.中华神经科杂志.2010;43(2):154-1602.中国脑卒中防治.2011;1(1):4-63.卫生部脑卒中筛查与防治工程工作进展汇报会议资料.2011;3:2,门诊的卒中患者中约40%为复发病例2,存活者中约3/4丧失劳动能力3,缺血性卒中患者长期处于复发风险,*中国132家医院11384例缺血性脑血管病患者的中国国家卒中登记(CNSR)数据显示，缺血性卒中患者1年累积复发率为16%，即每6个患者中就有1人复发。,Meng X,et al.Stroke.2011;42(
2、12):3619-20中国脑卒中防治.2011;1(1):4-6,1年内,3-5年,25%-33%的卒中患者将在3-5年内再次发作2,每6个缺血性卒中患者中就有1人卒中复发1,中国卒中二级预防的巨大差距呼唤规范,中国和部分国家主要慢病死亡率（每十万人）比较,http:/www.worldbank.org/research/2011/07/14639951/toward-healthy-harmonious-life-china-stemming-rising-tide-non-communicable-diseases,CISS,卒中病因及发病机制,不同病因的卒中复发死亡风险,Stroke 2
3、001；32：2735-2740,大动脉动脉粥样硬化,心源性栓塞,小血管闭塞,小血管闭塞,未确定病因,大动脉动脉粥样硬化,心源性栓塞,小血管闭塞,未确定病因,缺血性卒中病因的判定,卒中二级预防何时启动？,急性期治疗,一周二周 三周 四周,二级预防,“二级预防应该从急性期就开始实施”2010卒中指南,中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010.中华神经科杂志.2010;43(2):154-160.,和降压、降脂相比，抗血小板治疗可降低更多死亡或残疾风险,1.Wei JW,et al.Stroke.2010;41:1877-1883,中国脑卒中医疗质量评估（QUEST），来自中国37个
4、城市62家医院的多中心、前瞻性注册研究，连续性纳入6354例卒中患者，其中缺血性卒中患者4782例，评估不同治疗方案对卒中后12个月死亡或残疾（mRS=3-5）的影响,降压（与不用降压相比）,降脂（与不用降脂相比）,抗血小板治疗(与不用抗血小板相比),死亡或残疾风险降低（%）,0,-10,-20,-30,-40,-50,14%,19%,46%,抗血小板治疗降压治疗他汀治疗,血小板活化在动脉粥样硬化血栓导致缺血性卒中发生中有着重要作用,脂质斑纹在10-20岁时即可发现，20-40岁后脂质斑发展成纤维斑块，最后形成动脉粥样硬化斑块，这一时期可有心绞痛、TIA和间歇性跛行，但在血栓形成以前多无症状，
5、斑块破裂后血小板活化、聚集形成血栓，致缺血性脑卒中、心梗或血管性猝死等。抗血小板治疗可预防血栓形成，防止血管性事件的发生。,斑块破裂,血小板活化,临床神经病学杂志.2000;13(4):247-248,抗血小板药物能有效抑制血小板的粘附聚集，从而降低血栓的形成风险,Am J Med 1996;101:199-209,所以，各国指南一致推荐抗血小板治疗是卒中二级预防的重要组成部分,ASA/AHA=美国卒中协会/美国心脏协会ESO=欧洲卒中组织APSS=加拿大卒中协会*澳大利亚国家卒中基金会（NSF）,一致推荐,*,1.中国医学前沿杂志（电子版）.2011;3(3):84-93 2.Stroke.
6、2011;42:227-2763.Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008 4.2007 APSS Secondary Stroke Prevention 5.National Stroke Foundation.Clinical Guidelines for Stroke Management 2010,抗血小板治疗药物的演变,1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险,第一个噻吩吡啶类 1991年FDA批准 严重不良反应：中性粒细胞减
7、少、血栓性血小板减少性紫癜,1998年FDA批准 疗效、安全性被广泛证实,部分卒中患者早期短期双抗获益,SAMMPRIS,优化药物治疗,优化药物治疗+支架置入术,R,两组积极的药物治疗相同，包括：阿司匹林325mg/d 直至研究随访结束氯吡格雷75mg/d 使用90天,Chimowitz MI,et al.Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 2011;20(4):357-368,预期随访1-3年（平均2年）,SAMMPRIS研究设计,预计纳入764名患者，实际纳入451例颅内动脉重度狭窄（70%-99%）,SAMMPRIS结果,平均随访
8、32.4个月,支架术中、术后早期卒中危险性高积极内科治疗卒中风险低于预期,主要终点累及发生率：排除手术本身的干扰后，两者之间累及主要终点发生率没有差异，强化内科治疗组一直优于PTAS组结论：经过长期随访发现，对于颅内动脉严重狭窄的高危患者来讲，强化药物治疗收益优于Wingspan支架植入,平均随访12个月,部分卒中患者早期短期双抗获益,颅内外大动脉狭窄伴MES阳性,新近个月内有卒中合并症状性颈动脉狭窄的患者，并经TCD证实存在MES,发病7天内的缺血性卒中；有供应相应脑区的颅内外大动脉狭窄；MES阳性,入选标准,随机分为氯吡格雷组和安慰剂组，氯吡格雷组在第一天给予300mg负荷剂量，接下来每天
9、给予75mg，总共治疗天，研究期间所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治疗,给药方案,-早期联合治疗获益更显著,结合 CARESS&CLAIR 研究结果，阿司匹林单药治疗的卒中复发多于氯吡格雷联合阿司匹林,Lancet Neurol 2010;9:48997,部分卒中患者早期短期双抗获益,ARCH 研究：主动脉弓并发卒中临床风险,2013.ESC.Abstract E-book.http:/www.eurostroke.org/ebook2013/22ESC_London_2013/pubData/source/ESC%20London%202013.pdf,ARCH：研究设计,2013
10、.ESC.Abstract E-book.http:/www.eurostroke.org/ebook2013/22ESC_London_2013/pubData/source/ESC%20London%202013.pdf,主要终点：联合血管性事件两组无差异,2013.ESC.Abstract E-book.http:/www.eurostroke.org/ebook2013/22ESC_London_2013/pubData/source/ESC%20London%202013.pdf,Adjusted*HR=0.76 95%CI,0.36-1.61 p=0.5,warfarin,Clop
11、idogrel+aspirin,*Age,sex,country,history of MI,on-treatment BP(time-dependent covariate),血管性死亡华法林有升高的趋势,双抗组=0%vs.华法林组=3.4%p=0.013(Log-rank),1 myocardial infarction1 intracranial hemorrhage1 major hemorrhage(not intracranial)1 fatal CHF1 aortic aneurysm rupture1 sudden death,次要终点：脑梗死复发、血管性死亡事件、全因死亡,研
12、究结论,双抗治疗与华法林治疗在预防联合血管性事件的疗效方面没有显著性差异但是华法林组的血管性死亡率更高同时华法林组也需要严格监测INR针对此类患者，考虑短期应用双抗治疗，可能会有更好的效果,急性期个体化抗栓治疗,早期、短期双联抗血小板治疗对于极高危患者有额外获益双联抗血小板治疗仅适用于部分人群，适用于：发病30d内伴有症状性颅内动脉严重狭窄（狭窄率70%-90%）的缺血性卒中患者，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗90d（II级推荐，B级证据）。发病机制是动脉源性栓塞的患者，双抗治疗7d，卒中复发率明显低于单用阿司匹林。伴有症状性主动脉动脉粥样硬化斑块的缺血性卒中患者，双抗治疗90d对比华法林
13、单独治疗对联合血管性事件的预防作用没有显著性差异，但双抗组血管死亡明显低于华法林组。,卒中长期二级预防有必要吗？又应该如何选择抗血小板药物呢？,缺血性卒中患者长期面临高复发风险,0-1年 1-2年 2-3年 3-4年 4-5年,美国回顾性观察队列研究，纳入2603例缺血性卒中出院患者，随访5年，评估卒中后5年期间的再住院率和再住院原因。,因卒中复发再入院发生率,Stroke.2007;38:1899-1904,但能够坚持长期抗血小板治疗的缺血性卒中患者很有限,Stroke 2010;41;967-974,中国国内进行的前瞻性、多中心、注册研究。共入选4782例缺血性卒中患者。持续抗高血压、抗血
14、小板和降脂治疗12个月。旨在评估我国目前缺血性卒中的二级预防政策。,坚持抗血小板治疗百分比,P0.001,而心血管病患者停用氯吡格雷后，血小板功能在第7天就可回复到基线水平,共纳入171例长期接受阿司匹林稳定治疗的心血管疾病患者，随机改为服用氯吡格雷 75mg/d或安慰剂，28天后，停用氯吡格雷。在停药后第7天，14天和28天测定ADP活化的血小板功能指标。研究提示：血小板功能在氯吡格雷停药7天后就回到基线水平。,血小板活化百分比,J Am Coll Cardiol.2014;63(3):233-239.,临床研究也提示：缺血性卒中患者停用氯吡格雷后，卒中再发及心血管事件风险也显著增高,Cer
15、ebrovasc Dis 2013;35:538543,卒中再发率（氯吡格雷停药组停药7天）,卒中再发率（氯吡格雷停药组停药30天）,卒中、心梗和心血管死亡发生率（氯吡格雷停药组停药30天）,P0.001,P=0.002,P0.001,事件发生率（单位：每1000患者日）,在PRoFESS事后分析研究中，坚持服用氯吡格雷的患者脑卒中发生率为0.11/1000患者日；氯吡格雷停药后，停药7天卒中再发风险是坚持服药组的5倍，停药30天卒中再发风险是坚持服药组的2倍多，卒中、心梗及心血管死亡发生风险是坚持服药组的5.3倍，且均具有统计学意义。,N=7,864,N=2,176,一项随机、双盲、22 析
16、因试验，总计纳入20332例90天内发生缺血性卒中的患者，随机接受阿司匹林25mg+双嘧达莫200mg bid或氯吡格雷75mg/天。该事后分析研究旨在评价停用抗血小板药物后脑卒中和心血管事件的再发风险。注：在氯吡格雷停药组中，不包括因发生终点事件而停药的患者，49%因不良反应终止，34.2%因依从性差终止，其他原因占26.8%,所以，需要长期坚持抗血小板治疗，才能显著降低卒中复发风险,*坚持抗血小板治疗：为出院后未中断氯吡格雷或阿司匹林/缓释双嘧达莫治疗处方 未坚持治疗：前一次处方药服完后30天内未再配药,美国大型医疗保健项目数据库中的回顾性报销数据分析，纳入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林
17、+缓释双嘧达莫治疗的缺血性卒中患者，随访1.5年，评估坚持抗血小板治疗对卒中复发再住院风险的影响,坚持抗血小板治疗 vs.未坚持治疗*,P 0.0004,Curr Med Res Opin.2010;26(5):1023-30,各国指南均推荐非心源性缺血性卒中长期二级预防应抗血小板治疗药物,*APSS指南指出：脑卒中二级预防首选氯吡格雷或阿司匹林+缓释双嘧达莫，阿司匹林只是可供选择的方案,*,ASA/AHA=美国卒中协会/美国心脏协会 ESO=欧洲卒中组织APSS=加拿大卒中协会*NSF=澳大利亚国家卒中基金会,*,1.中国医学前沿杂志（电子版）.2011;3(3):84-93 2.Strok
18、e.2011;42:227-2763.Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008 4.2007 APSS Secondary Stroke Prevention 5.National Stroke Foundation.Clinical Guidelines for Stroke Management 2010,抗栓治疗,对于非心源性缺血性卒中或TIA患者，推荐使用抗血小板药物而非抗凝剂，以减少卒中复发和其它心血管事件的风险(I,A)阿司匹林单药（50325mg/d）、阿司匹
19、林25mg联合缓释双嘧达莫200mg(一日两次)和氯吡格雷（75mg/d)都可以做为起始治疗。抗血小板药物的选择应该基于患者危险因素、花费、耐受性和其它临床特点来个体化(I,A；I,B；IIa,B)氯吡格雷加上阿司匹林增加出血的风险，不推荐最为缺血性卒中/TIA二级预防的常规选择(,A)对于伴有阵发性或持续性房颤的缺血性卒中或TIA患者，推荐维生素K拮抗剂来进行抗凝治疗(INR 目标值2.5;范围2.0 to 3.0),对非心源性栓塞性缺血性脑卒中或TIA患者，建议给予口服抗血小板药物而非抗凝药物预防脑卒中复发及其他心血管事件的发生（I,A）阿司匹林（50325mg/d）或氯吡格雷（75mg/
20、d)抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷(75 mg/d)、阿司匹林(50325 mg/d)都可以做为首选药物,有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著（I,A)不推荐常规应用双重抗血小板药物。但对于有急性冠状动脉疾病(例如不稳定型心绞痛，无Q波心肌梗死)或近期有支架成形术的患者，推荐联合应用氯吡格雷+阿司匹林（I,A)对于伴有阵发性或持续性房颤的缺血性卒中或TIA患者，推荐维生素K拮抗剂来进行抗凝治疗(INR 目标值2.5;范围2.0 to 3.0),荟萃分析提示：单用阿司匹林预防卒中复发，仅有中等保护作用，且获益未能随剂量增加而增加,100mg/d,300-325m
21、g/d,900mg/d,10项研究荟萃分析：不同剂量阿司匹林降低事件发生风险百分比1,发生率下降,组间 P 0.05,荟萃分析结果：阿司匹林降低整个事件风险为13%（95%CI：6-19%）；专家评论鉴于这样的结果，需要寻找更多更有效的药物治疗方式2,1.J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60:1971992.J Neurol Neurosurg Psychiatry1999;66:255,高剂量阿司匹林会显著增加出血风险,P=0.009,105%,低剂量阿司匹林(100mg),高剂量阿司匹林(200mg),PCI-CURE研究：高剂量vs.低剂量阿司匹林大
22、出血风险显著增加105%,大出血发生率,一项随机、对照、双盲试验，共纳入2658例急性冠脉综合征行PCI手术的患者，旨在比较不同剂量阿司匹林治疗的疗效和安全性。其中低剂量组1056例，高剂量组1064例。,Eur Heart J 2009;30(8):900-7.,胃肠道反应和哮喘等副作用限制了阿司匹林临床使用,高危消化道溃疡患者（包括有胃炎、消化道溃疡、胃肠道出血病 史的患 者和正在接受抗幽门螺杆菌治疗的患者）哮喘或COPD患者 已经服用阿司匹林作为一级预防药物的患者（如糖尿病等高危患 者）对阿司匹林过敏或不耐受的人群,EXPRESS研究中列出的不能使用阿司匹林的人群：,Arch Arch
23、Med Res.2011;42(6):443-50,所以，阿司匹林是缺血性卒中二级预防的经典用药但仍需要寻找更有效安全的治疗药物,氯吡格雷是国内外权威指南一致推荐的缺血性卒中二级预防用药,中华神经科杂志.2015;48(4):258-273.Stroke.2014;45:2160-2236.,CAPRIE研究：平均随访1.9年，使用氯吡格雷75mg/d vs.阿司匹林显著降低缺血性卒中患者的心血管事件发生风险,来自CAPRIE研究，采用前瞻性、随机、双盲设计，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均随访1.9年。氯吡格雷
24、整体安全性和阿司匹林相当。,主要终点：缺血性卒中、心梗或心血管性死亡,Lancet.1996;348:1329-39,长期随访5年，氯吡格雷较阿司匹林显著降低复合心血管事件发生率39%以及死亡率44%,复合心血管事件包括：卒中复发、心梗、不稳定心绞痛、冠脉血运重建、主动脉瘤破裂、外周动脉粥样硬化血管病变、猝死雅典5年回顾性研究：纳入1,228例使用氯吡格雷或阿司匹林治疗的首发急性缺血性卒中患者，氯吡格雷组的平均剂量为75mg/d，平均治疗随访39个月，阿司匹林组的平均剂量104mg/d，平均治疗随访41个月，最长达5年,Milionis HJ,et al.Arch Med Res.2011;4
25、2(6):443-450.,长期随访5年，氯吡格雷较阿司匹林显著降低复合心血管事件1,长期随访5年，氯吡格雷较阿司匹林显著降低死亡率1,氯吡格雷较阿司匹林胃肠道出血风险下降25%，胃部不适风险下降15%,CAPRIE Steering Committee.Lancet.1996;348:1329-39.,荟萃分析显示氯吡格雷颅内出血风险低于阿司匹林,双抗指阿司匹林联合氯吡格雷、双嘧达莫或噻氯匹定中的一样纳入7项随机对照研究的荟萃分析，共涉及患者39,574例,Meng Lee,et al.Ann Intern Med.2013;159:463-470.,从以上研究可以看出，氯吡格雷在卒中长期二
26、级预防中具有良好的疗效和安全性，是国内外权威指南一致推荐的缺血性卒中二级预防用药！,抗血小板治疗降压治疗他汀治疗,卒中10大可控危险因素：高血压危害最大,INTERSTROKE研究：约90%的卒中风险归因于10种可控危险因素,ODonnell MJ,et al.Lancet.2010;376(9735):112-23.,PROFESS研究证实：高血压导致卒中复发风险增高,Ovbiagele B,et al.JAMA.2011;306:2137-44.,研究及结论,SCAST研究多中心、随机、安慰剂对照、双盲急性卒中临床试验 2,029例患者，85%CI，14%CH，其余TIA，平均年龄71岁症
27、状发作30 h内收缩压 140 mm Hg，平均收缩压为171mmHg，平均舒张压为90mmHg；治疗第2天二组间达到统计学意义；治疗结束时：二组血压相差5/2 mmHg结论：二组6个月后的心血管、临床和功能性预后几乎相同降压治疗可能增加2日内卒中进展的发生率,CATIS研究专门针对中国患者的多中心、单盲、终点随机双盲的大规模随机对照研究4071名患者，,中国26所医院，急性缺血性脑卒中48h未溶栓，收缩压升高抗高血压治疗组7天内降压目标140/90mm Hg，所有入组患者出院期间，都按照指南进行规范的降血压治疗 结论：二组14天死亡和重度残疾或出院几乎相同3月随访时死亡和重度残疾几乎相同,P
28、ublished Online February 11,2011 DOI:10.1016/S0140-6736(11)60163-3,JAMA.published online Nov 17,2013,AHA/ASA卒中二级预防指南推荐,2011指南缺血性卒中或TIA患者，为预防卒中复发和其他血管事件，推荐在发病24 h后进行降压治疗(,A),2014指南未曾接受降压治疗的缺血性卒中或TIA患者，入院数天后，如果SBP140 mmHg，或DBP 90 mmHg，可以开始降压治疗（I类，B级）。而SBP140 mmHg，或DBP 90 mmHg患者的降压治疗，获益不确定（IIb类，C级）有明确高
29、血压病史、已接受过治疗的缺血性卒中或TIA患者，为预防卒中复发或预防其他血管事件发生，入院数天后可以恢复降压治疗（I类，A级）,降压治疗目标人群,Stroke.2014;45:00-00.,未曾接受降压治疗的缺血性卒中或TIA患者，入院数天后，如果SBP140 mmHg，或DBP 90 mmHg，可以开始降压治疗（I类，B级）。而SBP140 mmHg，或DBP 90 mmHg患者的降压治疗，获益不确定（IIb类，C级）有明确高血压病史、已接受过治疗的缺血性卒中或TIA患者，为预防卒中复发或预防其他血管事件发生，入院数天后可以恢复降压治疗（I类，A级）,2014 ASA/AHA卒中二级预防指南
30、,降压治疗目标值,Stroke.2014;45:00-00.,降压目标一般应该达到140mmHg/90mmHg（IIa类，B级）对于既往有腔隙性脑梗死的患者，收缩压控制在130mmHg是合理的（IIb类，B级）,2014 ASA/AHA卒中二级预防指南,如何选择降压药物,Stroke.2014;45:00-00.,能获得推荐的最佳降压药物配方尚不确定，因为药物间的直接比较有限。现有数据提示利尿剂以及利尿剂与ACEI合用是有用的（I类，A级）,2014 ASA/AHA卒中二级预防指南,1.50,1.25,1.00,0.75,0.50,0.25,0,10,8,6,4,2,4,2,Blood Pre
31、ssure Lowering Trialists Coll.Lancet 2003;362:152735,收缩压在随机组间的差别SBP(mmHg),卒中的相关风险,CCB/placebo,ACEI/placebo,More/less,ARB/other,ACEI/CCB,CCB/D BB,ACEI/D BB,降压的效果与卒中的风险严格相关,血压降的低，卒中的风险即显著下降,THZ Vs othersBB Vs othersACEI Vs othersARB Vs othersCCB Vs others,BMJ 2009;338:b1665doi:10.1136/bmj.b1665,不同降压药额
32、外的卒中预防效果？,血压水平差异（mm Hg）,收缩压,舒张压,研究数量,入组患者,卒 中,相对风险（95%CI）,相对风险（95%CI）,目标药物更佳,其它药物更佳,抗血小板治疗降压治疗他汀治疗,2013 AHA/ASA 缺血性卒中早期管理指南提出他汀的神经保护作用机制,Stroke.published online January 31,2013,2013 AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南推荐他汀用于缺血性卒中急性期治疗,缺血性卒中发病时已服用他汀治疗的患者，在急性期继续他汀治疗是合理的（IIa类推荐，B级证据）（新推荐）,Among patients already taking
33、 statins at the time of onset of ischemic stroke,continuation of statin therapy during the acute period is reasonable(Class IIa;Level of Evidence B).(New recommendation),Stroke.published online January 31,2013,血脂管理,ACC指南定义“ASCVD”,临床确诊的ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）定义为：急性冠脉综合征心肌梗死的病史稳定或不稳定心绞痛冠状动脉或其他血管重建术动脉粥样硬化源
34、性的卒中或TIA（新增）动脉粥样硬化源性周围动脉疾病（新增）,Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,2013 ACC/AHA 胆固醇治疗指南,Keaney JF,et al.,New England Journal of Medicine,Nov.2013.DOI:10.1056/NEJMms1314569,新英格兰医学杂志：2013胆固醇指南临床实用解读,血脂管理,SPARCL-LDL亚组-LDL-C降幅50%进一步降低卒中风险,*自基线变化百分比*对性别和基线年龄进行校正后，用Cox模型计算风险的百分比变化基于55
35、045个LDL-C检测值的分析；15357个LDL-C降幅 50%；14772(96%)个来自随机分人阿托伐他汀组的受试者,Stroke,in press 2007,LDL-C降至70mg/dl vs 100mg/dl,Stroke 2007;38:3198-3204,不同LDL-C水平的卒中风险比率,2013 ACC/AHA 胆固醇治疗指南,不设定LDL-C或非HDL-C目标值的原因RCTs清楚地表明：降低ASCVD事件是来自于最大耐受剂量他汀强化治疗，而不是逐步滴定到特定LDL-C或非HDL-C目标值不清楚更低的治疗目标值与另一较高目标值相比，能获得的ASCVD风险降低的幅度大小为了实现特定的目标，可能有潜在的不利影响，如多药联合治疗。目前证据表明：尽管该联合治疗可以进一步降低LDL-C，但未被证明能够减少ASCVD事件,Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,血脂管理,2013 ACC/AHA 胆固醇治疗指南对他汀治疗强度的推荐,*瑞舒伐他汀40mg剂量在中国未获批准,Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,基于病因和发病机制的干预,谢 谢！,
