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1、托伐普坦治疗快速进展型常染色体显性多囊肾病的临床实践指南解读(最全版)常染色体显性多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)是最常见的单基因遗传性肾病，患病率约为 1/10001/400，约10%15%为非遗传性自发突变致病1,2。多数患者 40岁后出现一系列临床症状，可累及全身多个系统淇中以肾脏病变为主 且最为严重3,4,5。我国约50% ADPKD患者到60岁时不可逆转地进展 至终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)2，只能依靠透析或 肾移植维持生命，给社会和家庭带来了沉重负担。国内现有的
2、ADPKD药物治疗主要以对症处理并发症为主，如控制蛋 白尿6、处理囊肿出血7,8、治疗囊肿感染9,10 等。近年来，国际上几 项大型临床随机对照试验表明，托伐普坦(tolvaptan)能有效抑制ADPKD 患者肾囊肿生长，延缓肾功能恶化，包括美国在内的多个国家已批准该药 用于治疗快速进展型成年ADPKD患者11,12,13,14,15,16。尽管有了新 药，但在应用托伐普坦治疗ADPKD患者的过程中，临床医生还面临许多 具体问题。鉴于此，2018年10月美国梅奥Mayo临床医学中心Vicente E.Torres教授领衔制定了托伐普坦治疗快速进展型ADPKD的临床实践指 南16，详尽介绍了应用
3、托伐普坦治疗ADPKD的适宜人群、药物剂量选 择以及不良反应评估与处理等内容。为使我国肾脏病医师今后能合理使用 托伐普坦治疗ADPKD，我们对该指南做一解读。患者在使用托伐普坦治疗前，必须明确ADPKD诊断。对于有明确 ADPKD家族史的患者，主要依靠肾脏影像学方法进行诊断。ADPKD超 声和磁共振成像（MRI）影像学诊断和排除标准分别见表1和表217,18。以上两个诊断和排除标准只适合因 PKD1和PKD2基因突变导致的 ADPKD，不适用于非PKD基因突变导致的其他类型多囊肾病。对于没有 明确ADPKD家族史，或影像学表现不典型的ADPKD患者，推荐利用基 因诊断技术来明确诊断。当患者年龄
4、、肾脏囊肿负荷与肾功能进展程度不 相匹配时，需要注意区分非PKD基因突变导致的其他类型多囊肾病，如 GANAB基因突变可导致多囊肾，但患者很少进展到ESRD19 ；DNAJB11 基因突变也可导致多囊肾，患者可在肾脏总体积（total kidney volume， TKV）没有显著增大时已进展至ESRD20。此外，常染色体显性小管间 质性疾病基因（HNF1B、MUC1、UMOD等）发生突变时，也可形成肾 囊肿，但直到发生ESRD时，肾脏体积不会显著增大21。A 1 刖;仆的讪U该HfM坪皿舞欧后曲耳M44灼罗摧赚昧鹿玉表1ADPKD的超声诊断标准和排除标准表2ADPKD的磁共振成像诊断标准和排
5、除标准美国食品和药物管理局（FDA ）仅批准托伐普坦用于治疗快速进展型 成人ADPKD患者。因此，识别快速进展型ADPKD患者是决定使用托伐 普坦治疗的关键CRISP研究发现TKV是反映ADPKD疾病进展的良好指 标22。指南推荐使用MRI图像来测量TKV。对于年龄25岁患者，可 利用网页版预估公式对 TKV 进行估算 （http:/www.mayo.edu/research/documents/pkdcenter-adpkd-cl assification/doc-20094754 ）;对于年龄25岁患者，建议使用立体测 量法精确测量TKV，以防止低估这部分患者的疾病进展。随后的大量研究 发
6、现，患者年龄、身高校正后的肾脏总体积（htTKV ）值和估算肾小球滤 过率（eGFR ）水平均是评估ADPKD疾病进展的有效参数23,24。根据ADPKD影像学特点，可将ADPKD分为1型和2型25。1型呈 典型影像学改变，约占全部病例的95% ; 2型为非典型影像学改变，约占 全部病例的5%，具体分型标准见表3。根据年龄及htTKV将1型ADPKD 分为5个亚类，即1A、1B、1C、1D和1E;相对于htTKV理论基线值 （150 ml/m ），各亚类所对应的TKV预估年增长率分别为1.5%、 1.5%3%、3%4.5%、4.5%6%、6%。指南认为，1A患者不推 荐使用托伐普坦进行治疗；1
7、B患者推荐暂不予以治疗，应在23年后再 评估TKV，确定疾病进展情况；1C、1D和1E患者，疾病进展较快，推 荐使用托伐普坦进行治疗。对于2型患者，指南未给出如何使用托伐普坦 进行治疗的明确意见。W 福j:壬 项万|寸格寸虹即步 J盘；urn仆的榔”御 h击济十在尊*5f*|fEHJfIHMl倦予札币5f1t*防叫宣题咨凯ill.WWK ciT.O 和福4 帆w+（5牛皿代十网晨”蜀H衅鼻导* , *同向ft*dt ffm Si囊#it普K剧略峭H -c7奴一l KT临l：p .inrkn i.ihU（W4由*散行Wftri爪裙林虬扣时W.if肖.11 k，甘tn*rif肥n忤毛既 队村餐JV
8、mff咕Ifilt悄iitm都gm，n|i ni h无棉通增代4用峰平 肉辰14 7站#质番性正舌村地弱扁您K星!th表3ADPKD的梅奥临床医学中心分型3.确认已给予基本肾脏保护治疗：托伐普坦治疗前，应确保已给予患者基本肾脏保护治疗。主要治疗措施包括：饮食治疗（低钠、热量限制、蛋白及磷摄入限制等）、体重指数（BMI）达标、血压和血脂控制和水化治疗等，见图1图1ADPKD诊断及治疗流程图i.j* -如必jtffiWffl t*;阡非；计冉!世FVMIHM耕HU憎 源5律111花出”官昨外 甘景时却畏为义下 榔体枇侦事片火的 W.与耐RMH抻欢0小f -卒村障息事划由卅嵯&件M的赠，TIHWVM
9、M耗4浪！（桶总”驻北*是冲草也 K令 事山才汀l.tq相 T AWKlf叫宥lit 岸 If 5，件壬前日.Ih H 11 AliPU）岛u汁tin史背*或在布卜，A1叩昭吹 用估R捻盘原AE4SP怡理咤渤什、 I1/. !. I5-WJ罢.GFII hl. .J.I.H II ?1 .I 的H园.鼠些J：陌拦JClkfll唇* midlj; ,a mi，促ime即片atu.让：中;坦?!侦 w 七 -I HI - loti nn： I. Ill II r I rrvi :F5fttKWlffiH3.lt IEL 时jrai*wn.L4ta# a: S.Ail II -T4.充分权衡托伐普坦
10、治疗的获益与危害：托伐普坦治疗前，要结合患者年龄、eGFR水平以及对药物的耐受性， 充分评估治疗的获益及危害。获益包括：（1）延缓TKV增长；（2）延 缓eGFR下降；（3）可能推迟进入肾脏替代治疗时间；（4）减少疼痛、 出血、结石和尿路感染事件发生；（5）轻度降低血压。危害包括：（1） 多尿、尿频、夜尿、口渴、疲劳；（2）尿酸升高（很少导致痛风发作）； （3）与其他药物（CYP3A抑制剂）相互作用；（4）肝酶升高，存在严重肝细胞毒性风险，需频繁监测肝功能；（5）治疗花费高。托伐普坦治疗的主要获益是可延缓肾功能进展，从而推迟进入肾脏替 代治疗的时间。使用托伐普坦治疗，每年约可延缓eGFR下降1
11、 mlmin-1（1.73 m2）-1,且治疗效果具有持续性和累加性13,14。此外， 应用托伐普坦治疗后可改善肾区疼痛、肾结石、血尿和尿路感染等症状 11,并有轻度降低血压的效果16。托伐普坦治疗的主要不良反应是因利水而导致的一系列症状，如多尿、 尿频、夜尿、口渴、疲劳等11,12。起始治疗数周内是上述症状出现的高 峰期，且肾功能正常患者症状要重于肾功能异常患者。使用托伐普坦可引 起血尿酸中度升高，但很少导致痛风发作。托伐普坦治疗的主要不良反应是药物导致的特异性肝细胞损伤26。 托伐普坦治疗期间，转氨酶升高大于正常上限3倍事件的发生率为4.4% , 多集中于起始治疗的18个月内，停药14个月
12、后可缓解。推荐所有使用 托伐普坦治疗的患者进行肝功能监测，其监测频率为：起始治疗后2周和 4周各1次，此后每月1次，治疗18个月后，每3个月1次。5.托伐普坦治疗的禁忌证：妊娠、未纠正的高钠血症、非多囊性肝病所致的严重肝损伤史、低血 容量、口渴感丧失或感到口渴但不能应答、尿路梗阻都是使用托伐普坦的 禁忌证。不推荐准备怀孕的女性及哺乳期女性使用托伐普坦。托伐普坦不 可与强效CYP3A抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、洛匹那韦、 利托那韦和茚地那韦）合用。使用中效CYP3A抑制剂（如胺碘酮、红霉 素、氟康唑、地尔硫卓、维拉帕米、葡萄柚、伊马替尼和福沙那韦）时， 可增加托伐普坦血药浓度，故需降低
13、其使用剂量。托伐普坦可提高 OATP1B1/3和OAT3转运蛋白底物（如他汀类药物、吠塞米、格列本脲、 瑞格列奈和甲氨蝶吟）和BCRP转运蛋白底物（如瑞舒伐他汀）的浓度， 故一般情况下需避免将此类药物与托伐普坦合用；当使用此类药物可使患 者获益更多时，可在严密监测药物不良反应的情况下，谨慎使用。利尿剂 和托伐普坦联合使用时，会进一步降低eGFR水平，并可升高循环血管加 压素水平，同时可诱发痛风发作，故不推荐二者联合使用。利水而引起的一系列不良反血管加压素与远端小管及集合管上的V2型受体结合，可促使尿液浓 缩，抑制球管反馈，促进钠盐重吸收。托伐普坦可拮抗血管加压素与V2 型受体结合，故可抑制尿液
14、浓缩，刺激球管反馈，抑制钠盐重吸收27,28,29。当托伐普坦抑制尿液浓缩时，可导致多尿和尿频，引起利水，故需严 密监测患者血钠浓度（或血浆渗透压），确保充分的水化治疗，以保证药 物治疗的安全性和有效性。血钠浓度控制在135143 mmol/L，血钠监 测频率与肝功能监测频率一致，见图2ltiVflWa4*iiil；, - 7MJ itf： 4k 114!应询 H mJ. !1 -fl5 t jflpDFMJlteffil 奁诰利nt !； .i-胃酝耳怛叫坂* &菖珏值宜年眼4t*K 诞WTJ u.Limt尊机 熟起葡虹州iLttl/i I J,ii Wl-lsl-lJ MM瞩mot -,折
15、富一IIIIIFfl,CtFaMrE.r gwVIE IttiMl出。凹焉也I*史伯也F曰* % JlF加加曜痴in |mw山农n：成Re 任擀flrih litk J托伐普坦治疗快速进展型ADPKD流程图当托伐普坦刺激球管反馈时，可收缩入球小动脉，降低球内压，患者 会出现轻度eGFR下降，停药后可恢复。因此，当eGFR较基线水平下降 5%10%时，除保证足够水化治疗外，不需要特殊处理；当eGFR较基线 水平下降达到20%时，可减量使用托伐普坦，或直接停药一段时间后再给 予低剂量托伐普坦治疗；eGFR监测频率与肝功能监测频率一致，见墅当托伐普坦抑制钠盐重吸收时，可引起血尿酸中度升高，当血尿酸浓
16、 度595 pmol/L ,建议使用降尿酸药物，以降低痛风发作风险30;也可 影响血压水平，故推荐定期监测血压，必要时可按需调整降压药物剂量 16。7. 优化托伐普坦最适治疗剂量：为持续抑制血管加压素在肾脏的活性，同时避免产生夜尿过多的不良反应，建议将托伐普坦分两次服用，早晨服用1次，间隔8 h后，再服用 1次。托伐普坦起始剂量为45 mg/15 mg （早晨45 mg ,下午15 mg ）, 随后根据耐受情况逐步追加剂量到60 mg/30 mg或90 mg/30 mg，或 直到晨尿渗透浓度280 mmol/L为止，见图28. 预防利水引起的并发症：第1次予以托伐普坦治疗的时间应选择在非工作日
17、，以便能及时处理 利水带来的各种不适。接受托伐普坦治疗的患者，不管有没有口渴感，每 天饮水量应至少23 L,睡前应再饮水12杯，每次夜尿后，需再饮水1 次。用于饮用的液体应具有安全和质量保证，避免使用高糖或高脂液体。 应每天监测体重，当1周内体重变化超过3%时，应及时与医师沟通。适 当减少蛋白和钠盐摄入，可减轻利水引起的不适。大多数患者使用托伐普 坦治疗数天或数周后，可逐步适应。当出现脱水、影响水化效果疾病（食 物中毒、胃肠炎等）、非显性失水增多（环境温度高、室外活动等）、饮 水获得受限（旅行、工作等）时，应及时停用托伐普坦，并设法增加水分 摄入。择期手术前2448 h，应停用托伐普坦，直到可
18、获得充分的水化治 疗为止。托伐普坦可一直使用到肾脏替代治疗前，停用托伐普坦后，eGFR 可有轻度升高。9. 肝酶升高的评估与处理：使用托伐普坦治疗ADPKD，应严密监测患者肝功能指标，见图。当 患者出现肝脏损伤症状及体征（疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、 黄疸、发热和皮疹等），或谷丙转氨酶（ALT ） /谷草转氨酶（AST ）升高 超过正常上限2倍（或升高超过基线值2倍）时，应立即停用托伐普坦， 并在4872 h内重新检测ALT、AST、碱性磷酸酶和总胆红素水平，以明 确肝脏损伤及进展情况。同时，应注意排除导致肝酶升高的其他因素，如 疾病（病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性肝
19、炎、低氧 /缺血性肝病、胆道疾病等）、合并使用药物（非处方药、中草药及补品等）、 吸食毒品、饮食习惯改变、化学物质暴露或过度运动等。若停用托伐普坦 后肝功能异常仍持续存在，应咨询消化专科医生进一步处理。若肝功能异 常得以缓解，可在严密监测肝功能的情况下（每周1次，监测1个月，保 持ALT/AST水平在正常上限3倍以下），再次启动托伐普坦治疗。当存 在明确的肝脏损伤症状和体征，或ALT/AST超过正常上限3倍时，不应 重启托伐普坦治疗，其他因素导致者除外。应对托伐普坦引起的肝脏损伤 进行持续随访，直到异常指标回到正常水平或基线水平为止。图3托伐普坦导致肝脏损伤处理流程图10 .监测托伐普坦治疗效
20、果：不推荐逐年测量患者TKV水平以评估托伐普坦的治疗效果，可在治疗 后每35年进行一次TKV测定，以评估治疗后的疾病进展分级是否要低 于治疗前的疾病进展分级。治疗期间，也可定期监测eGFR，以评估治疗 后eGFR水平是否要高于治疗前预期的eGFR水平。此外，可利用ADPKD 生活质量量表（the ADPKD Impact Scale ） 31就治疗前后患者的治疗 满意度和效果进行评估，见图2目前，托伐普坦已在一些国家和地区获批用于治疗成年ADPKD患者。 国内也有托伐普坦（苏麦卡）上市，但仅被批准用于治疗高血容量性和正 常血容量性低钠血症，暂未批准用于ADPKD治疗。从治疗费用方面考量， 美国ADPKD患者使用托伐普坦的年治疗费用约为17万美元，加拿大 ADPKD患者使用托伐普坦的年均费用约为3.4万加元16。以国内上市 的苏麦卡价格为例（15 mg/片，售价：99元/片），以每天服用60/30 mg 计算，年治疗花费约为22万元，若没有医疗保险的支持，这一治疗花费 无疑将给患者带来极大的经济负担。因此，如果未来我国患者选择使用托 伐普坦治疗ADPKD，治疗费用与治疗效果的综合评估将是一个不得不仔 细权衡的重要问题。
