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1、耐药结核病的防治,北京结核病胸部肿瘤研究所朱莉贞,内 容,耐药种类 耐药结核病现状耐药机制 耐药结核病产生原因耐药结核病如何解决？耐药结核病的治疗原则耐药结核病的综合治疗,危害最大，预后最差二种情况、,HIV/AIDS与结核菌双重感染致命性的结合引发较高的死亡率耐药、耐多药结核病的广泛分布和迅速传播 结核防治困难,耐药的种类,原发耐药获得（继发）性耐药自然耐药交叉耐药初始耐药耐多药,抗结核药物的耐药界限,液体培基快速测定结果,94-97 WHO/IUATLD耐药监测,原发耐药 2-41%MDR-TB 1.4%,获得性耐药 5-100.0%MDR-TB 13%,耐药结核病的现状,第3次流调初始：
2、28.1%耐HR 0.5%获得：41.1%耐HR 0.8%,第4次流调初始：18.6%耐HR 7.6%获得 46.5%耐HR 17.1%,第3，4次流调耐药情况,第3次(%)初始 获得H 9.6 23.5R 2.7 10.9S 11.8 20.0E 4.4 4.5,第4次(%)初始 获得H 13.7 38.8R 10.6 28.7S 13.7 31.0E 1.9 3.9,耐药结核病产生的原因,化疗方案不合理对患者的治疗缺乏管理或管理不善 抗结核药物供应不足，种类不全或质量不佳 经济困难 药物研制、开发更新周期缓慢,化疗方案不合理,药物联合不合理、不恰当用药剂量不足，服药方法不当疗程不足，间断用
3、药,耐药机制,耐药-结核菌基因突变总体-染色体靶基因核苷酸突变 形成氨基酸错位排列、影响 药物与靶位酶的结合,RFP抗结核作用与耐药,DNA指导RNA聚合酶（）R+rPOB基因 R+突变 稳定化合物 干扰DNARNA前体物RNA,利福平耐药机制,R+RNA聚合酶杀菌 组成单链复合体 rPoB基因编码,INH抗结核作用与耐药,（KatG基因）过氧化氢酶 过氧化物酶 突变活化 INHH2O2杀菌 影响（inhA基因）分支菌酸细胞壁 突变,耐药与结核菌基因突变有关,H-KatG基因突变有关(60%)，20%与,inhA基因 Z-吡嗪酰胺酶pcnA基因,耐药和耐多药危害性极大,死亡率高，难以治愈 社会
4、经济损失巨大 波及地域，人群广泛，危害严重 直接影响我国经济和社会持续、稳定 发展。,解决耐多药结核病的治疗?,耐多药结核病治疗的难点:缺乏新药缺乏综合治疗模式对细菌变异缺乏细致研究？,解决治疗问题的方法,寻找可能有效的药物制定科学，合理化疗方案。并在此基础上采用综合治疗措施 制订耐多药结核病的治疗规划-DOTS-Plus,有效药物,利福霉素类：共同特点：抗菌谱广（包括非结核分支杆菌），抗分支杆菌作用强，细胞内杀菌活性好。利福类之间有交叉耐药性。在吸收，分布，排泄上都具有优秀药代动力学，毒副作用大体相同等特征。,有效药物,利福布汀：达峰浓度低于利福平（EBA较RFP差）与利福平间有不完全交叉耐
5、药，对约1/3耐利福平菌株敏感。,有效药物,KRM1648（苯恶嗪利福霉素-Rifalazil)：抗TBB活性最强MIC和MBC低于利福平，利福布汀。对巨噬细胞内的结核菌抗菌活性很强，因此它是最强的利福类药物。,体外抗结核活性,有效药物,氟喹诺酮类：氧氟沙星 左氧氟沙星司帕沙星 莫西沙星加替沙星（gatifloxacin)加伦诺沙星garenoxacin(BMS-284756),氟喹诺酮,共同特点：抗菌谱广，对结核菌活性强。组织渗透性强，分布广泛。杀菌，抑菌作用维持时间长。与其他抗结核药物无交叉耐药。不良反应多样化,氟喹诺酮抗结核活性的比较,新氟喹诺酮,莫西沙星-MIC90 0.25ug/ml
6、加替沙星-MIC90 0.25ug/ml加伦诺沙星-,可能有效的药物,羟氨苄青霉素与克拉维酸复合剂 结核菌（产生）内酰胺酶（削减）羟氨苄青霉素抗结核活性+克拉维酸抗结核活性,羟氨苄+克拉维酸复合剂,特点：抗结核活性仅有抑菌作用。与EMB,OFLX联合应用时，能增强它们的杀菌作用多以静脉滴注方式用药，价格昂贵。,大环内酯类,特点：有良好的药代动力学特征，达峰时间23小时，表观分布容积226L（口服250mg）256L（口服500mg）不能透过血脑屏障，肾脏排泄，毒性低,抗分支杆菌活性克拉霉素最强,与E,B,AK,CFLX有协同作用 联合应用获较好疗效（使INH,RFP,EMB的MIC下降432倍
7、）,可能的新药,甲硝唑-硫利达嗪-巨噬细胞内浓度高（试管）辛烷磺乙酸胺-抑制分枝菌酸合成。,耐药结核病的治疗原则,个体化给药执行DOTS-Plus规划：耐药结核病的治疗需依据药物敏感试验选药，制定方案监测药物敏感趋势有经济支持，足够费用,耐药结核病的治疗原则,制定正确、合理化疗方案-药敏试验结果为指导既往用药历史和本 地区耐药情况 采用未曾用过的二线药和可能敏感药。疗程需21月以上，强化期长，品种多。,耐药结核病的治疗原则,及时处理药物毒副反应，以保证新方案的顺利实施。必须在完全督导下进行,耐药结核病的治疗原则,耐多药结核病的综合治疗 有手术条件者、可切除耐药病灶以提高治愈率介入治疗采用合理化
8、疗方案治疗而疗效不佳时-TDM 免疫调节剂免疫治疗,免疫调节剂辅助治疗,肺结核病人外周血 CD3CD4CD8CD4/CD8 构成肺结核T淋巴细胞亚群特征，提示肺结核患者细胞免疫水平低下。,免疫调节剂辅助治疗,肺结核患者常常不能（缺乏）协助药物消除持留菌的免疫反应 免疫治疗是提高细胞免疫水平，提高巨噬细胞的吞噬能力对消灭持留菌有重要意义。,辅助T细胞,包括Th1 和Th2，细胞，细胞生物学特性能分泌多种不同 的细胞因子 免疫学特性介导细胞免疫和 体液免疫,辅助T细胞,Th1细胞分泌干扰素-(IFN)、IL-2，-主要作用介导细胞免疫激活巨噬细胞杀灭细胞内病原体，提高机体防御功能。Th2细胞分泌I
9、L-5、IL-4、IL-10介导体液免疫，抑制巨噬细胞激活促进感染发展或慢性化。,机体免疫调节的基本方式,Th1 和Th2及细胞因子，它们之间相互调控、彼此抑制（细胞因子间可相互诱生）达到平衡。随不同条件的变化发生反应类型的漂移或优势改变,TBB是Th1反应诱导物,TBB Th1优势 Th0 Th2优势 单核巨噬细胞 单核巨噬细胞 保护性细胞因子,轻型结核病,TBB 机体Th1功能分泌多种细胞因子 免疫应答+有效化疗 阻止组织坏死，破坏痊愈,重型结核病,Th2功能巨噬细胞功能杀菌 IL-4，IL-5（保护性细胞因子分泌）免疫应答+有效化疗 很难阻止组织坏死，破坏,调节剂辅助治疗,结核病患者、机
10、体的保护性免疫处于劣势，单纯、有效的化疗也仍然不能杀灭持留菌，因此、必须采用免疫疗法可恢复保护性免疫。,免疫调节剂,免疫调节剂促进或激活多种巨噬细胞 干扰素-(IFN)、IL-2、IL-1、肿瘤坏死因子（TNF-），抗原-特异性转移因子，母牛分支杆菌菌苗（微卡）参与 炎症反应和免疫应答。,当前免疫治疗的方法：,采用免疫调节剂和细胞因子分支杆菌免疫制剂其他生物制剂,分枝杆菌血清学分类抗原类型,型：分枝杆菌特有的共同抗原，介导共同的保护性免疫。型：为慢生长分枝杆菌抗原型：为速生长分枝杆菌抗原,分枝杆菌血清学分类抗原类型,型：为生长分枝杆菌特异性抗原，可诱导抗体释放TNF、并伴随组织损伤性反应、造成
11、结核病灶的坏死,母牛分枝杆菌菌苗（微卡）,含分枝杆菌共有的型抗原-与人型分枝杆菌，BCG具有相似的抗原性和免疫原性，无型，型抗原性无组织病理学反应，切断病理过程中组织破坏性改变,母牛分枝杆菌菌苗,具有双向调节作用低下者，亢进者母牛分枝杆菌菌苗激活巨噬细胞产生NO,H2O2杀灭结核菌,IL-2的免疫作用,病情轻的患者免疫功能处于代偿的应激性应答状态，TBB激活T淋巴细胞（Th1）并分泌IL-2（IL-2R）进入血循环与巨噬细胞结合增加了巨噬细胞对结核杆菌的杀伤能力。,IL-2的免疫作用,病情重因结核病的影响导致IL-2的合成不同程度减少，导致上述细胞免疫功能降低，此时补充适量IL-2将有利于诱导
12、CD4T淋巴细胞增殖，细胞免疫得以恢复和增强,免疫调节剂的应用,主张低剂量、间歇应用：低剂量引发细胞免疫应答 高剂量引发混合性免疫应答,免疫调节剂的应用,主张间断应用：由于注射该菌苗为被动免疫范畴，其免疫功能的提高需经过刺激T淋巴细胞而获得细胞免疫功能的改善 故需间断应用,WHO提出的治疗指导原则,制定含新药，敏感药，多种药物联合的，长疗程方案,方案中药物的选择,氟喹诺酮类药物+TH/Z+AK为核心，伍以其他二线药。,建议方案,采用以下两个方案作为核心方案，并予以加减其他药物治疗：,建议方案,3PaLZ(TH)O(V)+X/18Pa.L.TH.O(V)X,建议方案,3L.TH(Z).V(O).
13、AK+X/18L.TH(Z).V(O)X,模式方案,耐H,R,S:Pa.L.Z(TH).O(V)+E(AK)耐H.R.E:L.Z(TH).O(V).+P.AK,模式方案,耐H.R.P:L(B).Z(TH).O(V)+AK.E耐H.R.TH.E:Pa.L.Z.O(V)+AK(CPM).耐H.R.O:Pa.L.Z.AK.V.E+X,防止耐药结核病产生的措施,原发耐药高地区：对新初治患者多药联合：采用HRZ+S或AK 或依药敏组成新方案尽量采用固定剂量复合剂，便于推行DOTS 耐药、耐多药患者密切接触者依药敏试验结果选择药物组成新方案。,防止耐药结核病产生的措施,对失败病例要分析失败原因并给予正确处理。注意不良反应的处理,谢谢！再见！,
