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1、第十章 肾上腺素能药物,第十章 肾上腺素能药物,肾上腺素能药物肾上腺素能激动剂 肾上腺素能拮抗剂(化学结构均为胺类,也 称拟交感胺,儿茶酚胺)使肾上腺素能受体兴奋 拮抗激动剂的作用,根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为：,受体,受体,1,2,血管平滑肌收缩心脏正性变力，心肌收缩胃肠道平滑肌松弛,激动剂（拟似）,升压抗休克,拮抗剂肾上腺素作用的反转adrenaline neversal）,降压改善微循环,反馈调节去甲肾上腺素释放血管平滑肌收缩血小板聚集,短暂升高血压，持久降血压,1,心脏、肾脏、脑干,强心和抗休克,治疗心率失常降血压，缓解心绞痛,2,气管平滑肌血管平滑肌,平喘和改善微循环,3
2、,脂肪组织,激动时分解脂肪，增加氧耗，减肥和糖尿病,受体兴奋时，主要表现没皮肤黏膜血管和内脏血管收缩，使外周阻力增加，血压上升；受体兴奋时，心机收缩力增强，心率加快，增加心血排量；同时松弛骨骼肌血管和冠状血管，松弛支气管平滑肌。凡是兴奋受体和受体的药物，临床用于升高血压、抗休克、止血和平喘；具有兴奋受体，特别是兴奋2受体的药物，临床主要用于平喘和改善微循环。,第一节 去甲肾上腺素的生物合成、代谢,生物合成与代谢去甲肾上腺素（norepinephrine),肾上腺素能神经末梢释放的主要神经递质,也可由肾上腺髓质少量分泌。其合成在甲肾上腺素能神经细胞内和轴突中开始进行，神经末梢含量为细胞体内的3-
3、300倍。,儿茶酚胺的生物合成途径,P234,甲基供体S腺苷甲硫氨酸,norepinephrine的贮存、释放与归宿：,贮存：生物合成的以ATP形成复合物（4:1)贮存于肾上腺素能神经末梢的囊泡中。释放：当神经冲动到达末梢时，囊泡与突触前膜相结合形成裂孔，norepinephrine通过裂孔释放至突触间隙。作用于肾上腺素能受体归属：重新摄入神经细胞的囊泡中贮存 被酶代谢,儿茶酚-O-甲基转移酶,去甲肾上腺素的代谢途径,MAO,COMT,COMT,MAO,突触间隙,胞浆,外周,脑内,P234,单胺氧化酶,醛脱氢酶,醛还原酶,作用机理 自学,第二节 肾上腺素能激动剂,肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺
4、素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物。,Norepinephrine,Epinephrine,Dopamine,麻黄碱Ephedrine,按化学结构分类：1.儿茶酚胺类2.非儿茶酚胺类按作用的受体分类1.肾上腺素能激动剂2.肾上腺素能激动剂,基本结构,1899,苯乙胺N-甲基转移酶,1887,苯乙胺为肾上腺素能受体激动剂的基本结构,(一)儿茶酚胺类,肾上腺素,去甲肾上腺素,多巴胺,异丙肾上腺素,多巴酚丁胺,易于氧化成去甲肾上腺素红，进而聚合成棕色，注射剂时应加抗氧剂，密闭保存；,（一）儿茶酚类,在碱性介质中，易于氧化成去甲肾上腺素红，进而聚合成棕色，注射剂时应加抗氧剂，密闭保存。,（一）儿茶
5、酚类,2、易被单氨氧化酶（MAO）和儿茶酚氧甲基转移酶代谢失活，口服无效;3、儿茶酚胺极性大，中枢作用小;4、位羟基通过氢键与受体结合，R（-）活性好，易发生消旋失活,*,碳原子消旋化：pH（4）或加热介质中，消旋速度加快,肾上腺素：R（-）epinephrine,酒石酸去甲肾上腺素（norepinephrine）R（-），查比旋度应为-10-12,盐酸异丙肾上腺素：临床（+）isoprenaline,盐酸多巴胺：无手性dopamine,*,盐酸多巴酚丁胺：（+）dobutamine,*,pH4以下易消旋,*,*,（一）儿茶酚类,5、侧链氨基上取代基越大，受体选择性越好,肾上腺素：对和受体均有
6、较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等,去甲肾上腺素:对受体有较强的激动作用,用于各种休克,盐酸异丙肾上腺素：为受体激动剂。用于支气管哮喘，以及传导阻滞、心肌梗死后的心源性抗休克和败血性休克等,，,（一）儿茶酚类,6、位无羟基时，极性弱，拟交感作用也弱，易于进入中枢产生兴奋作用，部分为毒品，如冰毒（甲基苯丙胺）,盐酸多巴胺：和受体激动剂；多巴胺受体激动剂。用于各种类型休克,盐酸多巴酚丁胺：心源性抗休克,甲基多巴,内源性多巴的甲基化衍生物邻苯二酚结构，对光和氧不稳定，易于发生氧化反应加入亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧剂，避光。用途：中枢性降压药，适用于治疗肾功能不良的高
7、血压。,（二）非儿茶酚类,具苯乙胺结构,硫酸沙丁胺醇（salbutamol）,用途：2受体激动剂，平喘,1,2,（二）非儿茶酚类1.苯乙胺类,1-（4-羟基-3-羟甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇硫酸盐,1.避光保存2.O-葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢,不易被酯酶和COMT破坏，口服有效,硫酸特布他林（terbutaline）,为2受体激动剂，主要用于支气管哮喘非儿茶酚胺结构：体内代谢不发生3位酚羟基的甲基化,盐酸克仑特罗(Clenbuterol Hydrochloride),*,性质：芳伯氨基重氮化-偶合反应3，5-二氯：不被COMT甲基化，稳定且口服有效侧链手性中心强效选择性2受体激动剂，心率
8、失常，高血压病和甲亢患者慎用瘦肉精,重酒石酸间羟胺(metaraminol bitartrate),主要激动1受体，适用于各种休克及手术时低血压。不具儿茶酚结构，不是COMT的底物，作用时间比norepineprine长，,2.苯异丙胺类,(1受体激动剂),2个手性碳,*,*,盐酸麻黄碱（ephedrine hydrochloride）,(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐,性质:（1）游离碱的碱性较强（2）分子中不含儿茶酚结构，性质较稳定（3）冰毒原料，麻黄素管理办法（4）四个光学异构体,1,2,(1R,2S)(1S,2R)(1S,2S)(1R,2R)用途：混合作用型药物，对和受
9、体均有激动作用，用于支气管哮喘，过敏性反应、低血压等。具有中枢不良反应。,(1S,2S)-(+)苏阿糖型异构体伪麻黄碱碱性比麻黄碱强草酸（+）伪麻黄碱盐在水中溶解性好，草酸（-）麻黄碱难溶支气管扩张作用弱于麻黄碱，但副作用也小。用于减轻鼻粘膜和支气管充血，控制支气管哮喘、过敏性反应等。,盐酸伪麻黄碱,噻咯唑林（xylometazoline）,羟甲唑林（oxymetazoline）,结构特点：咪唑环上2位与取代芳环间有一碳桥，具有苯乙胺的基本骨架。临床应用：治疗鼻充血和眼充血,3.其它类,咪唑类选择性的1受体激动剂,化学名：2-（2，6-二氯苯基）亚胺基咪唑烷盐酸盐,盐酸可乐定2-氨基咪唑类,亚
10、胺型（主要）氨基型,性质：1.,2.体内代谢为对羟基可乐定，无降压活性。,用途：用于降压，也可以用于吗啡类药品成瘾的戒断。不可突然停药，以免引起交感神经亢进的撤药症状。,2受体激动剂,胍法辛（guanfacine）胍那苄（guanabenz）,咪唑啉类开环类似物，2受体激动剂,（三）构效关系,儿茶酚类和非儿茶酚类都具有苯乙胺的基本结构。苯乙胺类肾上腺素能激动剂的的构效关系：1、苯乙胺为必需基本结构，碳链2个C原子活性最好，氨基在生理pH下成季铵阳离子。2、多数肾上腺素能激动剂在氨基的位具有羟基，R构型具较大活性。,3、苯环羟基对活性的影响 1)苯环3，4-二羟基的存在,显著增强、受体活性，但
11、由于儿茶酚结构容易被COMT催化代谢，常常不能口服（如去甲肾上腺素和肾上腺素）2)苯环3，5-二羟基或4位羟基保留，3位羟基改变，受体活性保留，不易被COMT催化代谢，能口服（如马布特罗、特布他林、克仑特罗对2受体选择性好，为有效的口服平喘药物）3)苯环仅保留3位羟基，活性降低，受体活性几乎消除（如间羟胺、去氧肾上腺素为1受体激动剂）4)苯环无取代基，作用弱，麻黄碱的作用强度为去甲肾上腺素的1/1000，但作用时间是甲肾上腺素的7倍。(为什么?),4、侧链氨基的烷基取代基团的大小与受体的选择性有关，N上取代基越大，对受体的亲和力越大。,、,5、侧链氨基碳原子上引入甲基，也即苯异丙胺，由于甲基的
12、空间位阻，阻碍了MAO的催化氧化，作用时间延长，并且形成了新的手性C，影响了药物的受体选择性。如麻黄碱有4个光学异构体。,(1R,2S)(1S,2R)(1S,2S)(1R,2R),活性最强，临床主要药用异构体,妥拉唑啉（Tonlazoline）酚妥拉明（Phentolamine）,(一).非选择性受体拮抗剂,酚苄明（Phenoxybenzamine）,第三节、肾上腺素能拮抗剂（Adrenergic antagonists）,一、受体拮抗剂：,含咪唑环,妥拉唑林（Tonlazoline）酚妥拉明（Phentolamine）非选择性受体拮抗剂酚苄明（Phenoxybenzamine）特点:1）妥拉
13、唑林（Tonlazoline）、酚妥拉明（Phentolamine）结构中含有组胺的部分结构，有较强的组胺样作用（皮肤潮红，胃酸分泌增加）2）酚苄明分子中含氯乙胺，与抗肿瘤烷化剂的氮芥类似，与体内大分子发生烷基化反应，产生毒性。毒性大，应用有限，临床用于缓解嗜铬细胞瘤的交感样效应,第三节、肾上腺素能拮抗剂（Adrenergic antagonists）,盐酸哌唑嗪（Prazosin）,1,4,(二).选择性突触后1受体拮抗剂,第一个发现的1受体拮抗剂,2-哌嗪-4-氨基-6,7二甲氧基喹唑啉衍生物,由于本类药物结构相似，作用及作用机制相似。这一类药物由于能选择性地阻断1受体，不影响2受体因此能
14、松弛血管平滑肌（降压），但不引起反射性心动过速。临床主要用于良性前列腺增生及高血压病的治疗。,特拉唑嗪、多沙唑嗪分子中是极端亲水的四氢呋喃环和二氧六元环取代了哌唑嗪分子中的呋喃环，水溶性增大，血浆半衰期较长，作用时间也延长。故药物动力学性质不同。,区别？,育亨宾（Yohimbine）,(三).选择性2受体拮抗剂,二.受体拮抗剂（adrenergic receptor antagonists）,受体拮抗剂竞争性的与肾上腺素能受体结合,阻断肾上腺素能神经递质或受体激动剂的效应(心率增加,心肌收缩力增强,血管平滑肌收缩和支气管平滑肌舒张）受体拮抗剂临床上广泛用于治疗心绞痛、心肌梗塞、高血压、心律失常
15、，心衰（CHF）等。,二.受体拮抗剂（adrenergic receptor antagonists）,1.选择性：非特异性(非选择性)受体阻断剂选择性1受体阻断剂 混合型/受体阻断剂 受体部分激动剂 2.内源性拟交感活性（LSA）,作用最强,选择性最好,（一）.发展历史,Dichloroisoproterenal（DCI）,Isoproterenal,Pronethalol,Propranolol,芳氧丙胺醇类的基本结构,苯乙醇胺类,高浓度时阻断肾上腺素能神经递质的支气管平滑肌松弛、心脏兴奋等的效应,有内交感活性,无内交感活性，但有中枢神经系统的副作用和致癌作用,第一个成功用于临床,2,1,
16、临床常用的芳氧丙胺醇类受体阻断剂,马来酸噻吗洛尔（Timolol Maleate）,盐酸普萘洛尔（Propranolol Hydrochloride）,非选择性受体阻断剂(也称受体阻断剂）,R,R,P250,酒石酸美托洛尔,阿替洛尔（Atenolol），氨酰心得安,选择性1受体阻断剂,（metoprolol),比索洛尔（Bisopyolol）与其差异？,非选择性受体阻断剂对1、2受体无选择性，有副作用：在治疗心血管疾病时，因同时阻断2受体可引起支气管痉挛导致支气管哮喘。,选择性的1受体阻断剂，对心脏的1受体具有高的选择作用。无非选择性受体阻断剂的引起支气管哮喘的副作用。苯环4位取代的药物为1受
17、体阻断剂的结构特点。,混合型/受体阻断剂，对、受体选择性不强，但对受体选择性强于受体，临床主要用于治疗高血压,C 型题（比较选择题）,共20题，每题1分。备选答案在前，试题在后。每组5题。每组题均对应同一组备选答案，每题只有一个正确答案。每个备选答案可重复选用，也可不选用。1-5,A.去甲肾上腺素 B.盐酸麻黄碱 C.两者均有 D.两者均无1 兴奋肾上腺素受体2具苯乙胺结构3具苯异丙胺结构4结构中含有两个手性碳原子 5具抗心律失常作用,A,B,B,D,C,盐酸普萘洛尔,1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐，又名心得安性质：1.S（-）R（+），临床用（+）2.对热稳定，光对其有催化
18、氧化作用。3.酸性水溶液可发生异丙氨基侧链氧化，在碱性下稳定4.盐酸普萘洛尔与硅钨酸试液反应生成淡红色沉淀。5.杂质主要是未反应完全的原料萘酚。可用对重氮基苯磺酸检测其含量,用途：非选择性受体阻断剂，用于心绞痛，窦性心动过速、高血压等,1,2,3,主要药物,生物碱沉淀试剂,苯乙醇胺类和芳氧丙醇胺类的结构虽然不完全相同，但分子模型显示二者的芳环、羟基和氨基完全重叠，均符合与受体结合的空间要求。P253,（4）.构效关系,受体阻断剂对芳环部分的要求不甚严格，苯、萘、芳杂环和稠环等均可。在芳氧丙醇胺类中，芳环和环上取代基的位置与受体阻断作用的选择性存在一定关系：如芳环为萘基或其类似物的邻位取代化合物
19、，一般为非特异性受体阻断剂.例如普萘洛尔（Propranolol）、噻吗洛尔（Timolol）苯环的对位取代化合物，通常对1受体具较好的选择性例如美托洛尔（Metoprolol）、阿替洛尔（Atenolol）,美托洛尔（Metoprolol）,普萘洛尔（Propranolol）,受体阻断剂的侧链部分在受体的结合部位与激动剂的结合部位相同，其立体选择性是一致的，在苯乙醇胺类中，与醇羟基相连的位碳原子以R-构型活性较强，而在芳氧丙醇胺类中，S-构型在立体结构上与苯乙醇胺类的R-构型相当。侧链氨基上常以异丙基或叔丁基取代的仲醇结构活性较好。,习题,1、写出肾上腺素、去甲肾上腺素、麻黄碱、异丙肾上腺素的结构、作用特点和主要用途。2、试解释为什么麻黄碱较肾上腺素的作用弱，但作用持续时间较肾上腺素长？3、说明儿茶酚胺类药物在制备、贮存和应用过程中应注意什么问题，请解释原因。说明如何设计对受体具有高度选择性激动作用的药物。,
