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1、胰岛素制剂及合理应用,什么是胰岛素？,胰岛素是人体胰腺B细胞分泌的体内唯一能降低血糖的物质。胰岛素最重要的功能之一是帮助细胞利用葡萄糖，使血糖保持在正常的范围内,胰岛素的结构,胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素；A链：21氨基酸；B链：30氨基酸分子量约为6000（5734道尔顿）可溶性酸性蛋白，等电点为5.3,胰岛素的结构,S,S,A链,B链,牛（A8、A10、B30丙氨酸、缬氨酸、丙氨酸）人（A8、A10、B30 苏氨酸、异亮氨酸、苏氨酸）猪（A8、A10、B30 苏氨酸、异亮氨酸、丙氨酸）,不同的胰岛素制剂，氨基酸序列组成不同,胰岛素制剂中的其他成分,锌：与胰岛素有良好的亲和性，胰
2、岛B细胞中含有较多的锌，当胰岛素原脱掉C肽，形成胰岛素后，即可围绕锌而生成六聚体，当胰岛素释放入血时，这种聚合体将全部解聚成胰岛素单体。鱼精蛋白：鱼的精液中提取，所含氨基酸主要为精氨酸。缓冲剂：中效及长效胰岛素含有缓冲剂，常用的有磷酸钠（用于以鱼精蛋白为延效物的胰岛素制剂）及醋酸钠（多用于以锌为延效物的胰岛素制剂中）,胰岛素分类,按照来源或分子结构分类：动物（猪、牛）胰岛素、人胰岛素和人胰岛素类似物 按作用时间长短可分为：超短效胰岛素、短效胰岛素、中效胰岛素、预混胰岛素,牛RI：结构与人RI相差3个氨基酸，抗原性强，效价偏低，主要产自国外；猪RI：与人RI结构最接近，仅相差一个氨基酸，抗原性低
3、，效价高。过敏-含大分子物质、胰岛素原、胰岛素二聚体以及其他胰腺肽；产生胰岛素抗体,动物胰岛素制剂及缺陷,常用制剂：短效、中效、长效制剂的缺陷：纯度：由于存在提纯不好，注射部位可以出现脓肿等不良反应，解决方法：采用重结晶法生产单峰胰岛素。抗原性：由于与人胰岛素有结构的差异，可以产生胰岛素抗体，产生胰岛素抗药性、循环中的结合抗体的胰岛素与抗体分离可以发生不可预知的低血糖；解决办法：人胰岛素酸性溶液：引起注射疼痛，解决办法：加入磷酸缓冲液，变为中性,胰岛素的历史,1961年 中性胰岛素1970年 单峰胰岛素-胰岛素原被发现,引发胰岛素提纯技术的发展(层析技术)1973年 单组份胰岛素-离子交换技术
4、、分子筛技术（以上均为动物来源的胰岛素）1980年 半生物合成人胰岛素-化学修饰，酶切割技术1981年 生物合成人胰岛素-基因重组(rDNA)1992年 胰岛素类似物-短效类似物（速效）：赖脯胰岛素、门冬胰岛素注射液(诺和锐笔芯)-长效类似物：NN304、甘精胰岛素（长秀霖、来得时）、地特胰岛素-双相胰岛素类似物：门冬胰岛素30注射液（诺和锐30笔芯）,胰岛素注射液,400U:10ml，江苏万邦生产；猪胰岛素注射液可皮下、静脉注射、静脉滴注皮下0.5-1小时起效，2-4小时达峰，维持时间5-7小时，T1/2为2h；静注10-30min起效，15-30min达峰，持续0.5-1小时,T1/2为5
5、-10分钟；2-10保存，避免冰冻。,目前常用的人胰岛素制剂,餐时短效人胰岛素例如诺和灵 R诺和锐笔芯（速效人RI）,基础中效人胰岛素例如甘舒霖 N（无）,预混制剂 诺和灵30R、诺和灵30R笔芯、诺和锐30笔芯、优泌林70/30、优泌林70/30笔芯（礼来苏州）、甘舒霖30R、甘舒霖30R笔芯（通化东宝）、重组甘精胰岛素（甘李药业）,短效胰岛素-普通（正规）胰岛素,皮下注射：吸收迅速0.5-1小时起效，最大作用时间1-3小时,皮下注射：维持作用时间5-8小时，剂量越大，维持作用时间越长,注射时间依从性差,餐后血糖控制不佳,增加低血糖的危险,短效胰岛素 作用时间与生理性胰岛素分泌曲线（进餐10
6、分钟，0.5-1h血糖达峰，140mg/ml，2-3h回复到餐前水平）不匹配,不含可延缓RI吸收的物质，按来源可分为猪普通（正规）RI和人普通（正规）RI；按酸碱度可分酸性（pH3.5）和中性（pH7.0）。中性制剂比酸性制剂稳定，且注射部位局部刺激反应少。酸性制剂不宜与中效或长效制剂混合。,中效胰岛素-中性低精蛋白锌胰岛素,中效胰岛素（猪RI或人RI+鱼精蛋白混悬液）（人低精蛋白锌胰岛素：诺和灵N、优泌林N）延缓RI的吸收，使其与鱼精蛋白（鱼的精液中提取，所含氨基酸主要为精氨酸）结合为结晶体，中性混悬液，注射前需要重悬，皮下吸收不稳定有峰值，易发生低血糖（皮下注射液0.5-2小时起效，4-1
7、2达峰，作用持续18-28小时）,预混人胰岛素,30%人正规胰岛素与70%中效人胰岛素混悬液的混合制剂，其作用相当于短效及中效胰岛素的叠加：诺和灵30R、诺和灵30R笔芯、优泌林70/30、优泌林70/30笔芯（礼来苏州）、甘舒霖30R、甘舒霖30R笔芯（通化东宝）；供胰岛素笔使用的笔芯每瓶3ml含300U，每瓶10ml含混合胰岛素400U；不可静脉注射；呈双峰特征，皮下注射后0.5起效，2-12小时达最大效应，作用持续16-24小时；使用时应先滚动药瓶或放在两手掌中来回轻搓，使药物混匀，但不可用力摇动，以免产生气泡。,诺和灵30R笔芯,通过基因重组技术，利用酵母菌生产的生物合成人胰岛素，与人
8、体产生的胰岛素结构完全一致并具单组份纯度。尚未使用的本品应冷藏在2-8的冰箱中（不要太接近冷冻室），不可冰冻。开始使用后，本品可在室温下（不超过30）存放6周。正在使用的本品不要再放入冰霜中。在室温过高（超过30）必须放在冰箱的情况下，需在每次使用本品前使本品恢复至室温。每次使用前，需混匀。每次注射后必须卸下针头，否则，当温度变化 时就会有药液从针头漏出。,预混人胰岛素,结合了短效和中效胰岛素的优点：同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素减少每天注射次数对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径也具备两者的缺点：作用时间与进餐的配合低血糖,影响胰岛素吸收时间的因素,品种：人RI吸
9、收最好，牛RI最慢；胰岛素的交链状况：单体吸收最快鱼精蛋白锌浓度胰岛素浓度在104 mol/l以上时六聚体是胰岛素存在的主要形式；局部浓度降到大约105 mol/l时则以双体为主要存在形式；只有当浓度降到108 mol/l以下时胰岛素才能解聚为单体快速的进入血液循环PH值在PH值位于等电点（56）时人胰岛素有最小的溶解度 PH值在78时胰岛素在 100 U/ml（600 nmol/ml）呈溶解状态，中性RI吸收较酸性RI吸收强,胰岛素类似物的开发,快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌长时间起效，模拟基础胰岛素分泌双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌,胰岛素类似物的分类,速效胰岛素类似物：赖脯胰岛素
10、、门冬胰岛素注射液(诺和锐笔芯)双相胰岛素类似物：门冬胰岛素30注射液（诺和锐30笔芯）长效胰岛素类似物：NN304、甘精胰岛素（长秀霖、来得时）、地特胰岛素,速效胰岛素类似物 很小的改变导致了快速起效,速效胰岛素是使单体间的反应产生变异由此引起：解聚反应速度加快:六聚体-双体-单体更快的解离速度导致了解离后的小单位更快的在皮下组织扩散,速效胰岛素类似物二聚体结合不紧密单体间B链相互接触部位的变异导致快速解离,1,20 29,1,29 20,胰岛素分子形成多聚体的特性改变，加速皮下注射后的吸收，有利于控制进餐后迅速升高的高血糖。B链的20-29位氨基酸是2个RI单体相互作用形成二聚体进而形成六
11、聚体的重要区域，如果改变该区域的氨基酸组成的排列，则可降低RI单体间的相互作用力，使之形成不稳定的六聚体，皮下注射后可迅速解离为单体而迅速发挥作用。,Pro,-Asp,诺和锐,Brange J,et al.Diabetes Care.1990;13:923-954.,皮下组织,峰时=40-50 min,峰时=80-120 min,常规人胰岛素,门冬胰岛素(诺和锐),毛细血管膜,门冬胰岛素的解聚和吸收,胰岛素作用时间,*Glucose-lowering action after sc injection.,门冬胰岛素的峰值出现时间与血糖高峰一致，克服了人胰岛素餐前30分钟给药的不便，解决了治疗的
12、依从性问题。,门冬胰岛素的解聚和吸收,门冬胰岛素更好的模拟餐时胰岛素分泌,0,10,20,30,40,50,60,70,胰岛素(mU/l),正常人胰岛素 皮下注射门冬胰岛素+NPH 进餐,Adapted from Polonsky et al.1988,Time of day,晚餐,NPH,早餐,午餐,门冬胰岛素和人胰岛素临床比较,门冬胰岛素和人胰岛素R比较 餐后血糖明显下降 低血糖事件减少,大多数患者可按1：1剂量从普通人胰岛素转换为诺和锐 1型糖尿病患者用基础量餐时量模式开始诺和锐治疗改成诺和锐治疗后调整餐前诺和锐剂量和基础NPH剂量可更好的改善血糖控制改成诺和锐治疗后可减少加餐，使生活方
13、式更有弹性诺和锐治疗患者的发生疾病和低血糖时的处理与使用其他胰岛素的患者处理相同在监测和调整治疗时自我血糖测定非常重要达到和实现治疗目标需要每一个患者的配合,“转向”或“开始”使用诺和锐TM,门冬胰岛素注射液（诺和锐笔芯）（300U:3ml）,为无色澄明液体，本品比可溶性人胰岛素起效更快，作用持续时间更短，由于快带起效，所以一般须紧临餐前注射。（必要时，可在餐后立即给药）；开始使用后，可品可在室温下（不超过30）存放4周,胰岛素类似物的分类,速效胰岛素类似物双相胰岛素类似物：门冬胰岛素30注射液（诺和锐30笔芯）长效胰岛素类似物,诺和锐30双相门冬胰岛素（门冬胰岛素30注射液 300U:3ml
14、）30%门冬胰岛素70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素,组成,预混胰岛素类似物诺和锐30与预混人胰岛素30R区别,诺和锐30和人胰岛素30R的药代动力学,更快的吸收更高的血浆胰岛素浓度更快和更强的降糖效果,保留了诺和锐（门冬胰岛素）快速起效，快速达峰，控制餐后高血糖的特点,更接近生理性胰岛素分泌模式,生理性胰岛素分泌模式,门冬胰岛素,精蛋白结晶门冬胰岛素,NovoMix 30,双相胰岛素-诺和锐30,诺和锐30-门冬胰岛素30注射液,未使用胰岛素的患者,已使用胰岛素的患者,开始使用诺和锐30，早餐前和晚餐前各6单位，皮下注射,全天胰岛素总量不变，早餐前和晚餐前各占50%，皮下注射,根据空腹血糖和晚
15、餐前血糖调整诺和锐30的剂量,目标为HbA1c6.5%,诺和锐30-门冬胰岛素30注射液剂量调整简单,诺和锐30-门冬胰岛素30注射液,双相胰岛素诺和锐30提供了餐后快速胰岛素高峰和平稳的基础胰岛素水平，较人胰岛素30R更好的模拟生理胰岛素分泌模式与人胰岛素30R比较，诺和锐30长期控制血糖的效果与人胰岛素30R相似，但是更好的降低了餐后血糖的升幅长期治疗的耐受性良好。低血糖事件，尤其是夜间低血糖和严重低血糖的风险降低，有助于改善患者的生活质量诺和锐30笔芯：300U：3ml，开始使用后，可品可在室温下（不超过30）存放4周,胰岛素类似物的分类,速效胰岛素类似物双相胰岛素类似物长效胰岛素类似物
16、：NN304、甘精胰岛素（长秀霖、来得时）、地特胰岛素,长效胰岛素类似物,甘精胰岛素（Glargine）：是在酸性介质中配制成的胰岛素类似物，注射到皮下组织（中性环境）后形成微沉淀（呈晶体状态），使胰岛素缓慢释放及延迟吸收。地特胰岛素：是首个通过酰化反应将脂肪酸与胰岛素分子结合而获得的长效胰岛素类似物，通过去除天然人胰岛素B链30位的苏氨酸，然后将14碳脂肪酸（肉豆蔻酸）连接到天然人胰岛素B链29位的赖氨酸残基上形成。,长效胰岛素类似物甘精胰岛素glargine结构,长效胰岛素类似物-甘精胰岛素（glargine）,人胰岛素B链羧基末端增加2个精氨酸(arg),致等电点由5.4提高到6.7；也
17、把A链羧基末端A21位置电荷中性的甘氨酸(gly)取代天冬氨酸(asn)，致六聚体更加稳定；少量锌(30mg/L)加入配方，导致在皮下形成结晶，延缓吸收；在微酸环境内(pH4.0)可溶，但在电中性的皮下组织内沉淀，从而延缓吸收。皮下注射后，起效时间约为1.5小时，可24小时保持相对恒定浓度，无明显峰值出现，从而持续稳定降糖。,胰岛素类似物的优势,速效胰岛素类似物可以达到更好的餐后血糖的控制并提供更方便灵活的给药时间预混胰岛素类似物保留了速效胰岛素类似物的快速起效和对餐后血糖有效控制的特点，更少的夜间及严重低血糖发生率，同时提供基础胰岛素分泌可溶性长效胰岛素可提供平稳的基础胰岛素水平,长秀霖笔芯-重组甘精胰岛素注射液(300U:3ml),是一种利用重组DNA技术生产的生物合成的人胰岛素类似物；本品为无色澄明液体，本品具有长效功能，每天定时皮下注射一次即可。,胰岛素的注射部位,胰岛素的注射部位由于肌肉层吸收快，易引起低血糖，因此胰岛素应注意在皮下组织层，而不是肌肉层。其正确的方法是:捏起皮肤注射，同时使用短而细的针头。注射部位要换着打，避免长时注射一个部位引起皮下组织萎缩、吸收也不好。应有规律地轮换注射部位和区域，可按照左右对称轮换的原则。,胰岛素的储存注意事项,未开封的胰岛素或已启用的胰岛素，应尽可能放在温度28的冷藏室储存。,
