脂类代谢-生物化学.ppt

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1、第 七 章,脂 类 代 谢,Metabolism of Lipid,脂肪和类脂总称为脂类(lipid),脂肪(fat)：三脂酰甘油(triacylglycerols,TAG)也称为甘油三酯(triglyceride,TG),类脂(lipoid)：胆固醇(cholesterol,CHOL)胆固醇酯(cholesterol ester,CE)磷脂(phospholipid,PL)鞘脂(sphingolipids),分类,定义,*前言,甘油三酯,甘油磷脂(phosphoglycerides),胆固醇酯,脂类物质的基本构成,X=胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等,甘油三脂,X=胆碱、水

2、、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等,甘油磷脂,甘油,鞘 脂,鞘磷脂,鞘糖脂,游离脂肪酸（脂酸）的来源,自身合成 以脂肪形式储存，需要时从脂肪动员产生，多为饱和脂酸和单不饱和脂酸。,食物供给 包括各种脂酸，其中一些不饱和脂 酸，动物不能自身合成，需从植物中摄取。,*必需脂酸 亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸等多不饱和脂酸是人体不可缺乏的营养素，不能自身合成，需从食物摄取，故称必需脂酸。,常 见 的 不 饱 和 脂 酸,脂类的消化,条件 乳化剂（胆汁酸盐和 酶的催化作用,部 位 主要在小肠上段,消化过程及相应的酶,甘油三酯,产 物,食物中的脂类,2-甘油一酯+2 FFA,磷 脂,溶血磷脂+FFA

3、,胆固醇酯,胆固醇+FFA,微团(micelles),辅脂酶是胰脂酶对脂肪消化不可缺少的蛋白质辅因子，分子量约10,000。辅脂酶在胰腺泡中以酶原形式合成，随胰液分泌入十二指肠。进入肠腔后，辅脂酶原被胰蛋白酶从其N端切下一个五肽而被激活。辅脂酶本身不具脂肪酶的活性，但它具有与脂肪及胰脂酶结合的结构域。它与胰脂酶结合是通过氢键进行的；它与脂肪通过疏水键进行结合。,辅脂酶,脂肪与类脂的消化产物，包括甘油一酯、脂酸、胆固醇及溶血磷脂等以及中链脂酸（610C）及短链脂酸（24C）构成的的甘油三酯与胆汁酸盐，形成混合微团(mixed micelles)，被肠粘膜细胞吸收。,脂类的吸收,部 位 十二指肠下

4、段及空肠上段,方式,长链脂酸及2-甘油一酯,肠粘膜细胞（酯化成TG）,胆固醇及游离脂酸,肠粘膜细胞（酯化成CE）,溶血磷脂及游离脂酸,肠粘膜细胞（酯化成PL）,甘油一酯途径,甘油三酯的消化与吸收,第 一 节 概述,一、脂类的主要生理功能,1.储能与供能2.维持生物膜正常的结构和功能3.热垫和保护垫作用4.转变成重要的生理活性物质(如激素等）5.提供必需脂酸6.合成第二信使(如磷脂)参与代谢调节其它如构成血浆脂蛋白、促脂溶性维生素吸收等。,二、脂类在体内的分布.甘油三脂(脂肪,可变脂)-存在于脂肪组织等.类 脂(糖酯、胆固醇及其酯、磷脂等,为恒定脂)存在于生物膜、神经组织、血浆等.,第 二节 血

5、 脂 与血浆脂 蛋 白 Blood Lipids and Lipoprotein,血脂血浆脂蛋白的分类、组成载脂蛋白血浆脂蛋白的代谢血浆脂蛋白代谢异常,本节主要内容,血脂 血浆所含脂类统称血脂，种类:包括甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯以及游离脂酸。,来源 外源性从食物中摄取 内源性肝、脂肪细胞及其他组织合成后释放入血,一、血脂的种类与含量,*血脂含量受膳食、年龄、性别、职业及代谢等的影响，波动范围很大。,含量 总 脂 400700mg/dl(5 mmol/L)甘油三酯 10150mg/dl(0.11 1.69 mmol/L)总 磷 脂 150250mg/dl(48.44 80.73 mmol/L

6、)总胆固醇 100250mg/dl(2.59 6.47 mmol/L)游离脂酸 520mg/dl(0.195 0.805 mmol/L),二、血浆脂蛋白的分类、组成,1.电泳法,2.超速离心法 CM、VLDL、LDL、HDL,血脂与血浆中的蛋白质结合，以脂蛋白(lipoprotein)形式而运输。,（一）分类,乳糜微粒(chylomicron,CM)极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL),超速离心法分类,血

7、浆 脂 蛋 白 的 组 成 特 点,血浆脂蛋白的结构,疏水性较强的TG及胆固醇酯位于内核。,具极性及非极性基团的载脂蛋白、磷脂、游离胆固醇，以单分子层借其非极性疏水基团与内部疏水链相联系，极性基团朝外。,三、载脂蛋白,定义 载脂蛋白(apolipoprotein,apo)指血浆脂蛋白中的蛋白质部分。,种类（18种）apo A:A、A、A apo B:B100、B48 apo C:C、C、C apo D apo E,载脂蛋白可调节脂蛋白代谢关键酶活性：,A激活LCAT(卵磷酯胆固醇脂转移酶)C激活LPL(脂蛋白脂肪酶)A辅助激活LPLC抑制LPLA激活HL(肝脂肪酶),载脂蛋白可参与脂蛋白受体的

8、识别：,A识别HDL受体B100，E 识别LDL受体,结合和转运脂质，稳定脂蛋白的结构,功 能,四、血浆脂蛋白的代谢,（一）乳糜微粒,来 源,代 谢,CM的生理功能运输外源性TG及胆固醇酯。,存在于组织毛细血管内皮细胞表面使CM中的TG、磷脂逐步水解，产生甘油、FA及溶血磷脂等。,LPL（脂蛋白脂肪酶）,（二）极低密度脂蛋白,来 源,+apo B100、E,代 谢,VLDL,VLDL残粒,LDL,LPL,LPL、HL,LPL脂蛋白脂肪酶 HL 肝脂肪酶,FFA,外周组织,FFA,肝细胞合成的TG 磷脂、胆固醇及其酯,VLDL的合成以肝脏为主，小肠亦可合成少量。,VLDL的生理功能：运输内源性T

9、G,内源性VLDL的代谢,（三）低密度脂蛋白,来 源：由VLDL转变而来,代 谢,LDL受体代谢途径,LDL受体广泛分布于肝动脉壁细胞等全身各组织的细胞膜表面,特异识别、结合含apo E或apo B100的脂蛋白，故又称apo B,E受体。,低密度脂蛋白受体代谢途径：,ACAT脂酰CoA胆固醇脂酰转移酶,LDL的非受体代谢途径血浆中的LDL还可被修饰，修饰的LDL如氧化修饰LDL(ox-LDL)可被清除细胞即单核吞噬细胞系统中的巨噬细胞及血管内皮细胞清除。这两类细胞膜表面具有清道夫受体(scavenger receptor,SR)，摄取清除血浆中的修饰LDL。,LDL的生理功能转运肝合成的内源

10、性胆固醇,*正常人每天降解45%的LDL，其中2/3经LDL受体途径降解，1/3由清除细胞清除。,LDL 的 代 谢,LDL的生理功能功能:转运肝合成的胆固醇到肝外利用,（四）高密度脂蛋白,主要在肝合成；小肠亦可合成。CM、VLDL代谢时，其表面apo A、A、A、apo C及磷脂、胆固醇等离开亦可形成新生HDL。,分 类（按密度）HDL1 HDL2HDL3,来 源,代 谢,新生HDL,HDL3,HDL2,LCAT：卵磷脂胆固醇酯酰转移酶 CETP：胆固醇酯转运蛋白,使HDL表面卵磷脂2位脂酰基转移到胆固醇3位羟基生成溶血卵磷脂及胆固醇酯 使胆固醇酯进入HDL内核逐渐增多 使新生HDL成熟,L

11、CAT的作用（由apo A激活）,成熟HDL可与肝细胞膜受体结合而被摄取。,胆固醇酯 部分由 HDL 转移到 VLDL 少量由 HDL 转移到肝,胆固醇在肝内转变成胆汁酸或直接通过胆汁排出体外。,HDL的生理功能主要是参与胆固醇的逆向转运(reverse cholesterol transport,RCT)，即将肝外组织细胞内的胆固醇，通过血循环转运到肝清除周围组织中的CE-降胆古醇的作用。HDL也是apoC的储存库。,五、血浆脂蛋白代谢异常,（一）高脂蛋白血症,成人 TG 2.26mmol/l 或 200mg/dl（空腹1416h）胆固醇 6.21mmol/l 或 240mg/dl 儿童 胆

12、固醇 4.14mmol/l 或 160mg/dl,也是高脂血症；其血浆中的脂类高于正常人的上限。,分类 按脂蛋白及血脂改变分六型,按病因分：原发性(病因不明)继发性(继发于其他疾病),（二）高脂血症与动脉粥样硬化,如家族性apoB100受体缺乏（LDL受体缺乏）可表现为高CE血症，出现动脉粥样硬化,现已发现脂蛋白代谢关键酶如LPL及LCAT，载脂蛋白如apoC、B、E、A、C，脂蛋白受体如LDL受体等的遗传缺陷所导致的疾病。,第 三 节 甘油三酯的代谢 Metabolism of Triglyceride,（一）脂肪的动员,定义 储存在脂肪细胞中的脂肪，被肪脂酶逐步水解为FFA及甘油，并释放入

13、血以供其他组织氧化利用的过程。,关键酶 激素敏感性甘油三酯脂肪酶(hormone-sensitive triglyceride lipase,HSL),一、甘油三酯的分解代谢,脂解激素能促进脂肪动员的激素，如胰高血糖素、去甲肾上腺素、促肾上腺皮质激素（ACTH）、促甲状腺激素（TSH）等。,对抗脂解激素因子抑制脂肪动员，如胰岛素、前列腺素E2、烟酸等。,脂肪动员过程,脂解激素-受体,G蛋白,AC,ATP,cAMP,PKA,HSLa(无活性),HSLb(有活性),TG,甘油二酯（DG）,甘油一酯,甘 油,HSL-激素敏感性甘油三酯脂肪酶,（二）脂酸的-氧化,脂酸的活化 脂酰 CoA 的生成（胞液

14、）,*脂酰CoA合成酶(acyl-CoA synthetase)存在于内质网及线粒体外膜上,+CoA-SH,关键酶,2.脂酰CoA 进入线粒体,3.脂酸的氧化,脱氢,加水,再脱氢,硫解,脂酰CoA,L(+)-羟脂酰CoA,酮脂酰CoA,脂酰CoA+乙酰CoA,目 录,5,目 录,4乙酰CoA进入,肉碱转运载体,线粒体膜,活 化：消耗2个高能磷酸键,氧 化：,每轮循环 四个重复步骤：脱氢、水化、再脱氢、硫解 产物：1分子乙酰CoA1分子少两个碳原子的脂酰CoA1分子NADH+H+1分子FADH2,*脂酸氧化的能量生成 以16碳软脂酸的氧化为例,7 轮循环产物：8分子乙酰CoA7分子NADH+H+

15、7分子FADH2,能量计算：生成ATP 812+73+72=131 净生成ATP 131 2=129,软脂酸与葡萄糖在体内氧化产生ATP的比较,（三）脂肪酸的其他氧化方式1、脂肪酸氧化2、脂肪酸氧化3、不饱和脂肪酸的氧化,乙酰乙酸(acetoacetate)、-羟丁酸(-hydroxybutyrate)、丙酮(acetone)三者总称为酮体。,血浆水平：0.030.5mmol/L(0.35mg/dl),代谢定位：生成：肝细胞线粒体利用：肝外组织（心、肾、脑、骨骼肌等）线粒体,（四）酮体的生成和利用,CoASH,CoASH,NAD+,NADH+H+,-羟丁酸脱氢酶,HMGCoA 合酶,乙酰乙酰C

16、oA硫解酶,HMGCoA 裂解酶,1.酮体的生成,NAD+,NADH+H+,琥珀酰CoA,琥珀酸,CoASH+ATP,PPi+AMP,CoASH,2.酮体的利用,琥珀酰CoA转硫酶（心、肾、脑及骨骼肌的线粒体）,乙酰乙酰CoA硫激酶（肾、心和脑的线粒体）,乙酰乙酰CoA硫解酶（心、肾、脑及骨骼肌线粒体）,2乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,乙酰CoA,乙酰乙酸,HMGCoA,D(-)-羟丁酸,丙酮,乙酰乙酰CoA,琥珀酰CoA,琥珀酸,酮体的生成和利用的总示意图,2乙酰CoA,3.酮体生成的生理意义,酮体是肝脏输出能源的一种形式。并且酮体可通过血脑屏障，是脑组织的重要能源。酮体利用的增加可减少糖的利

17、用，有利于维持血糖水平恒定，节省蛋白质的消耗。,*3-磷酸甘油主要来自糖代谢。,*肝、肾等组织含有甘油激酶，可利用游离甘油。,（五）甘油的代谢,脂肪组织主要以葡萄糖为原料合成脂肪，也利用CM或VLDL中的FA合成脂肪。,二、甘油三酯的合成代谢,肝内质网可合成的TG，组成VLDL入血。,小肠粘膜：利用脂肪消化产物再合成脂肪。,原料：脂肪酸和磷酸甘油,组 织：肝（主要）、脂肪等组织 亚细胞：胞液：主要合成16碳的软脂酸（棕榈酸）肝线粒体、内质网：碳链延长,1.合成部位,（一）脂肪酸（软脂酸）的合成,乙酰CoA、ATP、HCO3、NADPH、Mn2+,2.合成原料,线粒体膜,胞液,线粒体基质,丙酮酸

18、,丙酮酸,苹果酸,草酰乙酸,柠檬酸,柠檬酸,乙酰CoA,苹果酸,柠檬酸丙酮酸循环,（1）丙二酸单酰CoA的合成,3.反应过程,乙酰CoA 羧化酶,乙酰CoA羧化酶(acetyl CoA carboxylase)是脂酸合成的限速酶，存在于胞液中，其辅基是生物素，Mn2+是其激活剂。,（2）软脂酸合成,从乙酰CoA及丙二酰CoA合成长链脂酸，是一个重复加成过程，每次延长2个碳原子。,各种生物合成脂酸的过程基本相似。,*软脂酸合成酶,大肠杆菌有7种酶蛋白（脂肪酰基转移酶、丙二酰CoA酰基转移酶、酮脂肪酰合成酶、酮脂肪酰还原酶、羟脂酰基脱水酶、脂烯酰还原酶和硫酯酶），聚合在一起构成多酶体系。,高等动物

19、7种酶活性都在一条多肽链上，属多功能酶，由一个基因编码；有活性的酶为两相同亚基首尾相连组成的二聚体。,*软脂酸的合成过程,目 录,经过7轮循环反应，每次加上一个丙二酰基，增加两个碳原子，最终释出软酯酸。,目 录,软脂酸合成的总反应,CH3COSCoA+7 HOOCH2COSCoA+14NADPH+H+,CH3(CH2)14COOH+7 CO2+6H2O+8HSCoA+14NADP+,4、脂酸碳链的延长和缩短,（1）.内质网脂酸碳链延长酶系 以丙二酰CoA为二碳单位供体，由 NADPH+H+供氢经缩合、加氢、脱水、再加氢等一轮反应增加2个碳原子，合成过程类似软脂酸合成，但脂酰基连在 CoASH

20、上进行反应，可延长至24碳，以18碳硬脂酸为最多。,（2）.线粒体脂酸碳链延长酶系 以乙酰CoA为二碳单位供体，由 NADPH+H+供氢，过程与氧化的逆反应基本相似，需-烯酰还原酶，一轮反应增加2个碳原子，可延长至24碳或26碳，以硬脂酸最多。,（二）磷酸甘油的来源,1、来自糖酵解磷酸二羟丙酮还原生成2、,*甘油和脂酸主要来自于葡萄糖代谢，也可来自CM中的FFA（来自食物脂肪）,1.甘油一酯途径（小肠粘膜细胞）,2.甘油二酯途径（肝、脂肪细胞）,（三）甘油三脂的合成,合成方式：,甘油一酯途径,甘油二酯途径,三、多不饱和脂酸的重要衍生物,前列腺素(Prostaglandin,PG)血栓噁烷(th

21、romboxane,TX)白 三 烯(leukotrienes,LT),以上物质均是花生四烯酸的衍生物,PG 具二十碳的不饱和脂酸，以前列腺酸为基本骨架具一个五碳环和两条侧链,*前列腺素、血栓噁烷、白三烯的化学结构及命名,TX 有前列腺酸样骨架，但五碳环为含氧的噁烷代替。,LT 分子中有四个双键,(LTB4),合成部位：PG 除红细胞外的 全身各组织 TX 血小板,合成原料：花生四烯酸,合成过程：,(一)前列腺素及血栓素的合成,(二).白三烯的合成,花生四烯酸,5-氢过氧化廿碳四烯酸,5-脂过氧化酶（lipoxygenase）,脱水酶,白三烯（LTA4）,LTB4、LTC4、LTD4及LTE4

22、等,PGE2诱发炎症，促局部血管扩张。PGE2、PGA2 使动脉平滑肌舒张而降血压。PGE2、PGI2抑制胃酸分泌，促胃肠平滑肌蠕动。PGF2使卵巢平滑肌收缩引起排卵，使子宫体收缩加强促分娩。,（三）PG、TX及LT的生理功能,1.PG,TXA2 强烈促血小板聚集，并使血管收缩促血栓形成，PGI2、PGI3对抗它们的作用。TXA3促血小板聚集，较TXA2弱得多。,2、TX(血栓恶烷),3.LT,LTC4、LTD4及LTE4被证实是引起过敏反应的慢反应物质。LTD4还使毛细血管通透性增加。LTB4还可调节白细胞的游走及趋化等功能，促进炎症及过敏反应的发展。,第 四 节 磷 脂 的 代 谢Meta

23、bolism of Phospholipid,磷 脂,定义 含磷酸的脂类称磷酯。,分类 甘油磷脂 由甘油构成的磷酯（体内含量最多的磷脂）鞘 磷 脂 由鞘氨醇构成的磷脂,X 指与磷酸羟基相连的取代基，包括胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等。,一、磷脂的生理功能1、是生物膜的组分2、参与脂蛋白的组成与转运3、它的衍生物中含激素的第二信使4、组成肺胞的表面活性物质(二软脂酰胆硷)5、组成血小板活化因子6、组成神经鞘磷脂,二、甘油磷脂的代谢,组成：甘油、脂酸、磷脂、含氮化合物,结构：,功能：含一个极性头、两条疏水尾，构成生物膜的磷脂双分子层。,X=胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、

24、磷脂酰甘油等,*甘油磷脂的组成、分类及结构,磷脂双分子层的形成,磷脂酰肌醇(phosphatidyl inositol),磷脂酰丝氨酸(phosphatidyl serine),心磷脂(cardiolipin),1.合成部位全身各组织内质网，肝、肾、肠等组织最活跃。,2.合成原料及辅助因子脂酸、甘油、磷酸盐、胆碱、丝氨酸、肌醇、ATP、CTP,（一）甘油磷脂的合成,(1)胆碱已醇胺的活化(2)脑磷脂卵磷脂生成,3.合成基本过程,（1）甘油二酯合成途径,(2)CDP甘油二脂合成途径,甘油磷脂的合成在内质网膜外侧面进行。最近发现，在胞液中存在一类能促进磷脂在细胞内膜之间进行交换的蛋白质，称磷脂交换

25、蛋白(phospholipid exchange proteins)，分子量在16,00030,000之间，等电点大多在pH5.0左右。,二软脂酰胆碱,R1、R2为软脂酸,X为胆碱,由型肺泡上皮细胞合成，可降低肺泡表面张力。,（二）甘油磷脂的降解,磷脂酶(phospholipase,PLA),(三)、脂肪肝原因1、肝细胞内TG来源过多2、胆碱或乙醇胺供给或合成不足3、肝功能障碍,鞘脂(sphingolipids)含鞘氨醇(sphingosine)或二氢鞘氨醇的脂类。,三、鞘磷脂的代谢,*鞘脂化学组成及结构,X-磷脂胆碱、磷脂乙醇胺 单糖或寡糖,按取代基X的不同，鞘脂分为：鞘糖酯、鞘磷脂,1.合

26、成部位、全身各细胞，脑组织最活跃2、原料：软脂酰CoA、丝氨酸、磷酸吡哆醛NADPH+H+及FADH2,3、合成的过程,（一）神经鞘磷脂的合成代谢,合成过程,(二)神经鞘磷脂的降解,脑、肝、肾、脾等细胞溶酶体中的 神经鞘磷脂酶(属于PLC类),磷脂胆碱,N-脂酰鞘氨醇,神经鞘磷脂,第 五 节 胆固醇代谢 Metabolism of Cholesterol,胆固醇的结构、分布和生理功能胆固醇的合成 合成部位 合成原料 合成过程 合成调节胆固醇的转化,本节主要内容,*胆固醇(cholesterol)结构,固醇共同结构环戊烷多氢菲,概 述,动物胆固醇(27碳),植物(29碳),酵母(28碳),*胆固

27、醇的生理功能,是生物膜的重要成分，对控制生物膜的流动性有重要作用；,是合成胆汁酸、类固醇激素及维生素D等生理活性物质的前体。,*胆固醇在体内含量及分布,含量：约140克,分布：广泛分布于全身各组织中大约 分布在脑、神经组织肝、肾、肠等内脏、皮肤、脂肪组织中也较多肌肉组织含量较低肾上腺、卵巢等合成类固醇激素的腺体含量较高,存在形式：游离胆固醇胆固醇酯,一、胆固醇的合成,组织定位：除成年动物脑组织及成熟红细胞外，几乎全身各组织均可合成，以肝、小肠为主。细胞定位：胞液、内质网,（一）合成部位,1分子胆固醇,18乙酰CoA+36ATP+16(NADPH+H+),葡萄糖有氧氧化,葡萄糖经磷酸戊糖途径,乙

28、酰CoA通过柠檬酸-丙酮酸循环出线粒体,（二）合成原料,（三）合成基本过程,1.甲羟戊酸的合成,目 录,2.鲨烯的合成,3.胆固醇的合成,目 录,（四）胆固醇合成的调节,1、胆固醇增加反馈抑制HMG-CoA还原酶 2、胆固醇含量增加，HMG-CoA还原酶 降解速度快，（正常该酶半衰期为3小时）。3、在基因表达水平，如胆固醇含量增加，该酶的mRNA降解的快；反之。4、受磷酸化调节，该酶被磷酸化时则失活。,1.饥饿与饱食饥饿与禁食可抑制肝合成胆固醇。摄取高糖、高饱和脂肪膳食后，胆固醇的合成增加。,其它：如,2.激素胰岛素及甲状腺素能诱导肝HMG-CoA还原酶的合成，从而增加胆固醇的合成。甲状腺素还促进胆固醇在肝转变为胆汁酸。,二、胆固醇的脂化（一）、细胞内胆固醇的脂化（ACAT）（二）、血浆内胆固醇的脂化（LCAT）,三、胆固醇的转化,（一）转变为胆汁酸(bile acid)（肝脏）,（二）转化为类固醇激素,（三）转化为7-脱氢胆固醇（皮肤）,胆固醇的母核环戊烷多氢菲在体内不能被降解，但侧链可被氧化、还原或降解，实现胆固醇的转化。,（肾上腺皮质、睾丸、卵巢等内分泌腺）,