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1、第二章 药物作用的基本原理,本章内容,1.生物靶点2.药物与靶点作用的化学本质3.药物结构与药效的关系,药物在生物体内能够发挥各种生理作用，本质在于药物与生物体内的各种靶点产生特异性和非特异性结合，从而影响生物的各种生理过程。根据药物与靶点在分子水平上的作用方式，药物分为两种类型：非特异性结构药物（Structural Nonspecific Drug)和特异性结构药物（Structural Specific Drug)。,第一节 生物靶点,非特异性结构药物与药物的其化学结构关系较小，主要受药物的理化性质的影响。如全身麻醉药，主要是一些低沸点的卤代烃，醇，醚，烯烃等，作用强度主要受药物脂水分布
2、系数的影响。,特异性结构药物的作用主要通过药物分子与受体（生物大分子）的有效结合，包括在立体空间上的互补、电荷分布上的匹配、以及其他各种分子间相互作用。,药物作用的生物靶点,受体(包括离子通道）酶核酸载体蛋白类脂糖类在目前的上市药物中，以受体为靶点的占58，以酶为靶点的占22，核酸的占3，其他靶点占17。,一、受 体,受体是位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使并与之结合，产生某些生物学效应的一类物质。受体具有饱和性、亲和性和特异性等特征。,1、受体的分类,受体,（1）通道性受体,通道性受体是细胞膜上的跨膜蛋白质，受体本身构成离子通道，能识别配体并与其特异性结合。当受体与配体结合后，分子构象改变
3、，使其离子通道打开，选择性地促进细胞内外离子快速流动，产生极化或去极化作用。在几个毫秒内引起膜电位变化，从而传递信息，产生生物效应。,（2）G蛋白偶联受体,这类受体的共同作用模式为：受体与配体结合后，导致受体变构，之后受体在胞浆侧与G蛋白结合，后者再激活或抑制质膜上一定的酶。改变了活性的酶可催化（或抑制）胞内信使分子的产生或减少，引发特定的生物学效应。,（3）催化性受体,受体本身就具有酶的活性，这类受体在结构上分为三个区域：位于质膜外的配体结合区域；跨膜区域；处于胞浆侧的催化区域，具有酶的活性。当配体与受体结合时，可激活受体胞内区的酶活性，进而影响细胞内信息传递体系，产生生物效应。,（4）胞内
4、受体,这类受体位于可溶性胞浆或细胞核内，脂溶性配体分子透过质膜进入胞内，与胞浆或核内受体特异结合，调节某一特异基因的转录、表达，从而调节靶细胞的代谢。,二、化学信使,化学信使主要有神经递质和激素化学信使与受体的结合启动很多的生理活动，在此过程中，化学信使可以不进入细胞。,（1）神经递质,神经递质是由神经末梢释放的一些化学物质，用于神经系统向细胞传递信息，通常是一些小分子化合物，如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺和5羟基色胺等。,（2）激 素,激素由特别的腺体或细胞分泌，随血液流遍全身并激活所有能识别它们的受体。如：皮质激素、性激素、生长激素、胰岛素等。,三、作用于受体的药物,药物,受体拮抗剂,受
5、体激动剂,直接作用激动剂,间接作用激动剂,直接作用拮抗剂,间接作用拮抗剂,药物能与受体直接结合，激动受体而产生效应的药物。其中有分为完全激动剂和部分激动剂。,（1）直接作用激动药,（2）间接作用激动药,通过多种间接的方式来增强内源性配体的作用，通常这种药通过增加内源性配体的水平或延长内源性配体的作用时间。,（3）直接作用拮抗药,药物能与受体结合，具有较强的亲和力而无内在活性，并可拮抗激动剂的药物。,（4）间接作用拮抗药,间接作用拮抗药通过各种间接的方式来降低内源性配体对受体的作用。,四、作用于酶的药物,1、酶抑制剂,这类药物的作用对象是酶本身，通过各种作用方式，降低或消除酶的功能，从而影响由该
6、酶催化的特定反应而发挥疗效作用。,酶的催化过程,酶的作用机制,2、酶抑制剂的类型,（1）竞争性抑制剂竞争性抑制剂与天然的底物竞争酶的活性位点,（2）非竞争性抑制剂非竞争型抑制剂结合在酶的变构位点上，使酶的活性位点发生变形，使其不能与正常的底物结合。,（3）不可逆抑制剂,不可逆抑制剂一般与酶的氨基或羟基发生共价结合，使酶的结构和功能发生不可逆变化，从而完全失活。,1、DNA嵌入剂 这类药物以嵌入折叠的碱基对的方式与DNA结合，引起DNA双螺旋扭曲，从而抑制DNA复制，阻止蛋白质合成。主要有抗菌药物和抗肿瘤药物。,五、作用于核酸的药物,2、烷化剂烷化剂含有一个亲电性的官能团，能够与DNA或RNA上
7、的碱基进行反应，破坏DNA或RNA的正常功能。,3.链切断剂某些药物能够与DNA反应，导致DNA链被切断，导致细胞死亡。,4、反义治疗药物 一些具有特殊结构的寡核苷酸，含有与靶mRNA碎片互补的碱基对结构，因此能够结合到mRNA的特定部位，阻断目标蛋白质的合成。,六、作用于载体蛋白的药物,载体蛋白是一类特殊的蛋白质，能够自由地在细胞膜上游动，达到细胞的内外表面，在生物体内负责转运重要的极性分子，使之通过细胞膜。,载体蛋白抑制剂,某些药物能够抑制载体蛋白转运它的自然宿客。如三环类抗抑郁药物，可卡因等。,七、作用于类脂的药物,细胞膜是由磷脂双分子层构成的薄膜，具有疏水性，水、离子和极性分子必须借助
8、离子通道或载体蛋白才能进入细胞。全身麻醉药如乙醚、氯仿等能够溶解在细胞膜内，增加细胞膜的流动性而产生麻醉作用。,一些抗菌药物能够在细菌的细胞膜上形成通道，使得离子和其他的极性小分子能够自由进出细胞，从而杀死细菌。如多黏菌素等。,此外还有少数药物能够与类脂载体作用，如万古霉素能够与运送糖肽的类脂载体作用，从而抑制细菌细胞壁的构建。,八、作用于糖类的药物,糖类在以前很少作为药物作用的靶点，然而近年来的研究表明糖类，特别是细胞表面的糖类对于细胞的识别、联系和黏合具有重要意义。将有很大的希望作为新型抗肿瘤、抗病毒、避孕药物的作用靶点。,第二节 药物与靶点作用的化学本质,药物与靶点的相互作用包括多种的分
9、子间作用,如离子键,氢键,配位键,共价键,疏水作用,范德华力,电荷转移复合物,偶极-偶极作用等.,几种分子间作用类型,-作用,1.共价键,键能一般大于10 kCalmol-1的键，没有酶催化，不可能断裂。多数药物不与受体或生物大分子形成共价键。但一旦形成共价键结合，受体就不能再复原，这类药物具有较大毒性或效用很长。,2.氢键,氢键仅短距离有效，在生理情况下，药物分子中含有孤对电子的O，N和卤素特别是F能与受体，生物大分子间形成氢键，药物与受体的相互作用中氢键非常重要，另外氢键对增加药物的溶解度起重要的作用。,3.静电作用,静电键包括离子离子相互作用，偶极偶极相互作用和离子偶极相互作用。当同时存
10、在氢键等短距离键时，静电键可得到加强。,4.范德华力,分子间的范德华引力由组成分子的原子所提供，又称为色散力。引力强度随相对原子质量增大而增大。当药物分子和生物大分子接触时，特别是药物和受体结构可达到相嵌互补时，这种引力将对药物-受体复合物稳定性有较明显的影响。,5.疏水性相互作用,在水中烃类或烃结构部分可相互吸引，排挤水分子，因此描述为疏水性。药物与蛋白质（包括受体和酶）相互作用中亦存在疏水性相互作用,药物（特别是脂溶性药物）和血浆蛋白结合时，疏水性相互作用是一个明显因素。,6.电荷转移相互作用,富电子分子（电子供体）和缺电子分子（电子受体）间可通过电荷转移相互作用形成复合物，这种作用相距较
11、远。药物-受体相互作用常常存在电荷转移相互作用，在一些情况中是药物作用机制的最初阶段。,7.配位键 由电荷密度低的金属离子和电荷密度高的配体之间的成键.,8.-作用 平面的芳香环之间的一种特殊的作用力,使芳香环趋向以平行的方式排列.,药物-受体作用的强度,多种分子间作用力的协同！,莨菪碱类药物与M胆碱受体的作用,第三节 药物结构与活性的关系,药物的化学结构与药物活性之间的关系,称为构效关系(Structure-Activity Relationships,SAR),一、药效团,早期的研究发现,具有类似生物活性的化合物很多具有共同的结构单元,称为药效团(pharmacophore).,肌肉松弛药
12、的药效团,吗啡（镇痛药）,N-甲基吗啡（肌松药）,烟碱（杀虫剂）,N-甲基烟碱（肌松药）,二、药物与受体结构的互补性,药物作用的位点通常是生物大分子（蛋白质，核酸等）上的一个小的区域，在三维空间上具有一定的特异性和相对刚性的结构。,药物与受体的互补性需要两个方面的匹配：药物与受体在电荷分布上的匹配药物与受体在空间排列上的匹配,非甾类抗炎药的结构特征及其与受体的互补性,三、药物的理化性质与药效的关系,药物进入体内后,需要经历吸收/分布/起效/代谢和排泄（ADME)等过程,药物的活性受到药物代谢性质以及与靶点结合能力的影响.药物最重要的理化性质包括溶解度(Solubility),分配系数(Part
13、ition coefficient),离解度(degree of ionization),氧化还原电势(oxidiation-reduction potentials)等.,1、药物的溶解度和分配系数,物质在极性溶剂（如水）和非极性溶剂（如类脂）中的浓度比例叫分配系数。药物在生物体内主要是在水和脂肪、类脂之间分配，故通常称脂水分配系数，可用下式表示：,PCo/Cw,lgPlgCo/Cw,Co表示药物在有机相中的平衡浓度(Mol/L)Cw表示药物在水相中的平衡浓度(Mol/L)P值越大,说明药物的脂溶性越高,分子结构改变对分配系数产生显著影响，一般在药物分子内引入非极性基团使其脂水分配系数增大，
14、引入极性基团使其脂水分配系数减小。,引入下列基团至药物中，其lgP递降顺序大致为,C6H5 CH3 Cl COOCH3 N(CH3)2 OCH3 COCH3 NO2 OH NH3 COOH CONH2,不同的药物根据其作用方式的不同,有不同的最佳P值!,一些需通过血脑屏障的药物一般须具有较大的脂水分配系数，如作用于中枢神经系统的药物。,取代基的疏水性常数（）(x)log PX log PHPX:有取代基 X 时的疏水常数；PH：无取代基时的疏水常数,log P=2.13+0.86-0.02=2.97,2、药物的离解度,弱酸和弱碱类药物具有一定的离解度，由于药物仅以非离解形式通过生物膜，它们的生
15、物利用度直接和它们在体内的离解程度相关，实际上较大地受体内介质pH的影响。,弱酸类药物主要被胃吸收；而弱碱类药物则主要通过小肠吸收（一般胃中pH1，小肠pH8）。,B+H+,Henderson-Hassalbach方程：pKapH log酸形式/碱形式,例子：异戊巴比妥的离子化,pKa=8.0,例子：苯丙醇胺的离子化,pKa=9.4,大多数药物和受体作用都涉及电荷间的相互作用，因此药物分子结构中有关原子的电荷状况会对药效产生明显的影响。,局麻活性 R ED50(molml-1)C2H5O 0.25 CH3O 0.60 H2N 0.75 HO 1.25 H 6.00 O2N 7.4,3.电子云密
16、度,四、空间因素对药物活性的影响,1、原子间距离,多肽链的空间排列,一些药物特性官能团之间的距离,顺式无雌激素活性,2.顺反异构,抗精神病活性反式 顺式,抑制纤维蛋白酶原激活因子 反式 顺式,氯普噻吨,氨甲环酸,3.立体异构,D-(-)-麻黄素 L-(+)-麻黄素 D-(-)-伪麻黄素 L-()-伪麻黄素,麻黄素类增压活性,4.药物的构象,药物与受体作用的构象称为药效构象，这种构象并不一定是药物的优势构象。因为当药物与受体结合时，为适应受体的需要，可改变成相对不稳定的构象与之结合，这种构象改变所需能量可由结合过程释放的能量来弥补。,等效构象,本章思考题,生物靶点的主要类型？2.什么是受体？受体有哪些类型？作用于受体的药物有几种不同的作用方式？3.什么是酶？作用于酶的药物有哪几种不同的作用方式？,药物与靶点作用的本质是什么？有哪些作用力类型？各种类型的相对强度？5.药物的哪些理化性质对药物的活性产生影响？6.药物的酯水分布系数的定义和计算方法？,7.药物的pKa值与药物的离子化程度的预测？8.什么是手性药物？为何一种药物的对映异构体会有不同的生物活性？,
