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1、第十三章药物在体内的转运和代谢转化,第一节药物代谢转化的类型和酶系,一、药物的体内过程,药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化，称为药物的体内过程。,药物,吸收,血液循环,靶细胞,代谢转化,排出,药物的体内过程,P 329,静脉注射,二、药物代谢转化概述,药物的代谢转化又名药物的生物转化，它是指体内正常不应有的外来有机化合物包括药物或毒物在体内进行的代谢转化。多数药物经转化成为毒性或药理活性较小、水溶性较大而易于排泄的物质,药物代谢转化的部位 肝脏,药物代谢酶催化药物在体内的代谢转化的酶系称为药物代谢酶,药物代谢的研究方法,药物代谢和一般正常代谢的研究方法类似，有临床观察、动物整体和
2、离体实验等。,整体动物实验是以不同途径结予一定剂量的药物，在一定时间内，从血、尿、胆汁、组织、粪便等样品中分离和鉴定代谢转化产物,离体实验可用组织切片、匀浆、细胞微粒体或离心上清液，在适当条件下与药物保温，然后分离和鉴定代谢产物,药物进入人体后，小分子药物和极性化合物在体内生理pH条件下，可以完全呈电离状态，而由肾排出，从而终止药效,但大多数药物为非极性化合物（脂溶性药物），在生理pH范围内不电离，或仅部分电离，并且常与血浆蛋白呈结合状态，不易由肾小球滤出。显然，仅由肾排泄不能消除脂溶性药物,脂溶性药物在体内要经历生物转化，即药物代谢。药物的代谢转化可分为非结合反应（或称第一相反应）和结合反应
3、（或称第二相反应）。由于药物的化学结构中往往有许多可代谢基团，因此一种药物可能有许多种代谢转化方式和产物。）,例如碳氢化合物（RH）在体内可以氧化产生含羟基化合物（ROH）（第一相反应），此羟基还可以进一步O-甲基化或与葡糖醛酸（GA）或硫酸盐结合（第二相反应）,非结合反应包括氧化、还原和水解,(一)氧化反应类型、酶系和作用机制,（1）微粒体药物氧化酶系,1、羟化：可分为芳香族环上和侧链羟基的羟化，以及脂肪族烃链的羟化。2、脱烃基：可分为N-脱烃基、O-脱烃基和S-脱烃基3、脱氨基：这种脱氨基与氨基酸氧化酶或胺氧化酶的脱氨基方式不同，它主要作用于不被胺氧化酶作用的胺类，如苯异丙胺脱氨基生成丁酮
4、和氨。,4、S-氧化：如氯丙嗪的氧化5、N-氧化和羟化：如三甲胺的N-氧化和苯胺的N-羟化。6、脱硫代氧：如有机磷杀虫药对硫磷在体内转化为毒力更大的对氧磷,（2）微粒体药物氧化酶作用机制：催化上述药物氧化反应的酶系存在于肝细胞光滑型内质网（微粒体），称为药物氧化酶系。由于它所催化的反应是在底物分子上加一个氧原子，因此也称为单加氧酶或羟化酶，需要还原剂NADPH和分子氧。反应中的一个氧原子被还原为水。另一个氧原子加入到底物分子中，所以又称为混合功能氧化酶,药物氧化酶系包含许多成分，一种是细胞色素P450，简称P450。微粒体氧化酶系还含有另一种成分，称为NADPH-细胞色素P450还原酶，此酶催
5、化NADPH和P450间的电子传递,P 334,P450 3+,P450 3+-DOH,P450 3+-DH,P450 3+-O2-DH,P450 2+-DH,P450 3+-O2 2-DH,NADPH,e,O2,DH,DOH,NADPH,e,H2O,（3）其他氧化酶系,单胺氧化酶：存在于线粒体，是催化胺类氧化为醛及氨，但芳香族环上氨基则不被作用,醇和醛氧化酶：这类酶在胞质和线粒体中产生作用。如乙醇由肝细胞中乙醇脱氢酶氧化生成乙醛，再经氧化成乙酸而进入三羧酸循环。甲醇在体内变通过同一酶氧化，生成高毒性甲醛及甲酸，后者形成代谢性酸中毒。乙醇与酶的亲和力大于甲醇，故而在甲醇中毒时，可用乙醇竞争脱氢
6、酶，而减少对肝细胞损害及酸中毒,2、还原反应,醛酮还原酶：能催化酮基或醛基还原醇，例如三氯乙酸还原为三氯乙醇，酶系存在于细胞可溶性部分，需要NADH或NADPH。偶氮成硝基化合物还原酶：分别使偶氮苯和硝基苯还原为苯胺。此两种还原酶主要存在于肝线粒体，需要NADH或NADPH，以后者为主,3、水解反应,酯、酰胺和酰肼等药物可以水解生成相应的羧酸，如普鲁卡因、双香豆素醋酸乙酯、琥珀酰胆碱、有机磷农药等的水解，其他如可卡因及丙酸睾丸素在体内的水解也有类似反应。催化药物水解的酶系多存在于微粒体，细胞其他部分也有存在,结合反应在药物代谢转化是很普遍的。所谓结合反应是指药物或其初步（第一相反应）代谢物与内
7、源结合剂的结合反应（第二相反应），它是由相应基团转移酶所催化的。结合反应一般是使药物毒性或活性降低和极性增加而易于排出，所以它是真正的解毒反应,（二）药物代谢第二相反应（结合反应）,结合反应的结合剂也有多种，如葡糖醛酸、硫酸盐、乙酰化剂、甲基化剂和氨基酸等,许多药物如吗啡、可卡因、樟脑、大黄蒽醌衍生物、类固醇、甲状腺素、胆红素等在体内可与葡糖醛酸结合。,1、葡糖醛酸结合,葡糖醛酸结合物都是水溶性的，因分子中引进了极性糖分子，而且在生理pH条件下，羧基可以解离。所以葡糖醛酸结合几乎都是活性降低，水溶性增加，易从尿和胆汁排出,此反应主要是硫酸盐与含羟基（酚、醇）或芳香胺类的氨基结合，包括正常代谢物
8、或活性物如甲状腺素、5羟色胺、酪氨酸、肾上腺素、类固醇激素等；外来药物如氯霉素、水杨酸等；吸收的肠道腐败产物如酚和吲哚酚。此外，硫酸盐也与胺类（如苯胺、萘胺）的氨基结合,2、硫酸盐结合,3、乙酰化结合,许多含伯胺基或磺酰胺基的生理活性物质或药物可以在体内进行乙酰化结合，如对氨基苯甲酸、氨基葡萄糖、苯乙胺、异烟肼、组胺和磺胺类药物等。,在通常情况下，磺胺乙酰化即失去抗菌活性，水溶性反而降低，可以引起尿道结石,4、甲基化,许多酚、胺类药物或生理活性物能在体内进行N-或O-甲基化，如肾上腺素、去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺、组胺、菸酰胺、苯乙胺、儿茶酚胺等。甲基化反应对儿茶酚胺类活性物的生成（活性
9、增加）和灭活（活性降低）起着重要作用。一般来说，甲基化产物极性反而降低。甲基化反应的甲基供体是来自活化型S-腺苷甲硫氨基酸，通过转甲基（或甲基移换）酶将甲基转移给受体（药物）。转甲基酶系存在于许多组织细胞（尤其是肝和肾）的可溶性部分,5、氨基酸结合,许多氨基酸可作为结合，例如甘氨酸易与自由羟基（如苯甲酸）结合生成马尿酸。甘氨酸结合的酶系存在于肝和肾线粒体。作用机制是先活化底物，后由甘氨酸N酰化酶将酰基转移至甘氨酸,6、硫氰化物的生成,CN-在体内可转化为CNS-。含硫氨基酸代谢产物S2O32-可作为供硫体。S2O32-虽可使剧毒的CN-转化为毒性小100倍的CNS-，但它的解毒效力并不高，尤其
10、是急性中毒，往往由于时间来不及，因为S2O32-透过细胞膜很慢,CN-+S2O3 2-,CNS-+SO3 2-,硫氰酸酶,第二节影响药物代谢转化的因素,一、药物相互作用,（一）药物加速另外药物的代谢转化药物代谢的诱导剂,（二）药物代谢的抑制剂,药物代谢诱导剂多数是脂溶性化合物，并且是非专一性的，以巴比妥和3-甲基胆蒽两种比较典型。一般认为诱导剂不是激活药物代谢酶活性，而是刺激诱导酶的生成。,一般来说，药物经过代谢，活性或毒性降低，这样药物代谢诱导剂可以促进药物的活性或毒性降低。例如动物预先给予苯巴比妥，可降低有机磷杀虫药的毒性。,临床用药配伍禁忌,相反，有此药物经过代谢转化，活性或毒性反而增加
11、，这样药物代谢酶诱导剂可促使药物的活性或毒性增加。例如预先给苯巴比妥，可促使非那西汀（抗感冒药）羟化为毒性更大的对氨酚，后者可使血红蛋白变为高铁血红蛋白，苯巴比妥和非那西汀合用副反应增加即此故。,第三节药物代谢转化的意义,清除外来异物,改变药物活性或毒性,对体内活性物质的灭活,阐明药物不良反应的原因,对寻找新药的意义,对某些发病机制的解释,临床合理用药提供依据,进入体内的药物主要由肾排出体外，也有少数由胆汁排出。肾小管和胆管上皮细胞是一种脂溶性，脂溶性物质易通过膜而被再吸收，排泄较慢。为了使药物易于排出，必须将脂溶性药物代谢转化为易溶于水，使其不易通过肾小管和胆管上皮细胞膜，不易被再吸收，而易于排泄,体内生理活性物质如激素等在体内不断生成，发挥作用后也不断灭活，构成动态平衡，以维持正常生理功能,P 342,低效,高效,短效,长效,合成生理活性物质,P 343,一种药物可为另一种药物代谢酶诱导剂，所以在临床上要注意两种以上药物同时服用时，可能引起药效的降低或毒副作用的增加等问题。还有一种药物也可诱导其本身代谢转化的酶系，因此有些药物常服易产生耐受性,P 344,
