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1、1,药物相互作用及注射剂配伍变化,2,药物相互作用：是指某一种药物的作用由于其他化学物质的存在而受到干扰，而改变了药物原有的理化性质、体内过程或组织对药物的敏感性等，从而改变了药物的药理效应或毒性效应。,概 念,3,体内 药物动力学方面的相互作用；药效学方面的相互作用；体外 配伍变化。,药物相互作用包括,4,药物相互作用结果及临床意义,药物相互作用结果？,有益,有害,如：厄贝沙坦片 氢氯噻嗪片 阿莫西林克拉维酸钾复方新诺明多用于新药研发和医师联合用药!,如：利福平和避孕药：避孕失败 西立伐他汀和吉非贝齐：横纹肌溶解 克拉霉素和地高辛：洋地黄中毒青霉素G和维生素C:配伍禁忌临床医师、药师、护师比
2、较关注!,狭义指药物相互作用,5,药物动力学过程包括药物的吸收、分布、代谢和排泄四个环节。药物动力学相互作用的后果是影响药物在作用靶位的浓度，导致药效增强或减弱。,药动学方面的相互作用,6,胃肠道PH值的影响；螯合作用的影响；吸附作用的影响；胃肠运动的影响；食物的影响；削弱肠吸收功能的影响；其他因素的影响。,影响药物吸收的相互作用,7,竞争蛋白结合部位 改变组织的分布量,影响药物分布的相互作用,8,药酶诱导剂：能使药酶活性增强，使其他药物或本身代谢加速、导致药效减弱的药物。典型药物如：巴比妥类、卡马西平、利福平等。药酶抑制剂：抑制或减弱药酶活性，减慢其他药物代谢、导致药效增强的药物。典型药物如
3、：氯霉素、西咪替丁、红霉素、甲硝唑、甲氧苄啶等。,影响代谢的相互作用,9,特非那丁 CYP3A4抑制剂 阿司咪唑 CYP3A4抑制剂 西沙必利 CYP3A4抑制剂 米贝拉地尔 二氢吡啶类钙拮抗剂西立伐他汀 吉非罗齐,因相互作用撤出市场药物,10,酶 底物 诱导剂 抑制剂CYP1A2 对乙酰氨基酚 茶碱 香烟 烟熏食物 环丙沙星 依诺沙星 诺氟沙星CYP2C 氨苯砜 地西泮 苯妥英 地塞米松 苯巴比妥 胺碘酮 西咪替丁CYP2D6 受体阻滞剂 奥美拉唑 未发现 氟西汀 帕罗西汀 三环类抗抑郁药 舍曲林CYP2E1 对乙酰氨基酚 乙醇 乙醇 异烟肼 双硫仑 CYP3A4 环孢霉素 胺苯砜 地西泮
4、卡马西平 糖皮质激素 西咪替丁 依曲康唑 酮康唑 洛伐他汀 维拉帕米 苯巴比妥 苯妥英 酮康唑 大环内酯类 华法林 利福平 硝苯地平 维拉帕米,人体肝脏中P450酶的特征,11,改变尿液的酸碱度 干扰药物肾小管分泌,影响药物排泄过程的相互作用,12,排入肾小管腔的药物，可通过被动扩散方式被肾小管再吸收。脂溶性高的药物，较易穿透肾小管的细胞膜被再吸收，尿中排泄少。酸性药物在酸性环境或碱性药物在碱性环境时，解离少，肾小管再吸收增加，尿中排泄减少。酸性药物在碱性环境或碱性药物在酸性环境时，解离多，肾小管再吸收少，尿中排泄增加。如：苯巴比妥、水杨酸类中毒时可以静滴碳酸氢钠，碱化尿液，可使排泄加快。,改
5、变尿液的酸碱度而影响排泄,13,两种酸性药物或两种碱性药物，他们分别竞争酸性系统或碱性系统，妨碍其中一药向肾小管管腔的分泌。如：丙磺舒与青霉素均为酸性药物，同用时丙磺舒可竞争性占据酸性转运系统，阻碍青霉素经肾小管的分泌，因而延缓青霉素的排泄，使其发挥较持久的效果。双香豆素与醋磺己脲相互作用，后者在体内发生蓄积作用，导致低血糖。,干扰药物肾小管分泌影响排泄,14,相加 相加是指两药联合应用所产生的效应等于或接近两药之和。如磺胺甲恶唑和甲氧苄啶联合使细菌叶酸代谢双重阻断；亚胺培南和西司他丁，西司他丁阻断亚胺培南被肾脏的肾肽酶破坏；维生素C促进铁剂吸收；乙胺丁醇延缓利福平和异烟肼的耐药性。协同 又称
6、增效是指两药联合应用所显示的效应明显超过两药之和。如贝那普利片和氢氯噻嗪片协同降压。拮抗 是指两药联合应用所产生的效应小于其中单独应用一种药物。如酚妥拉明和肾上腺素合用时，酚妥拉明阻断-受体作用，从而逆转肾上腺素的升压作用，转为降压作用。如果-受体阻断剂和肾上腺素作用时，作用正好相反。,药效学方面的相互作用,15,药效学作用方式,影响药物对靶位的作用改变电解质平衡作用于同一生理系统或生化代谢系统,16,注射剂配伍变化,17,多种药物混合组合注射，由于各药物间的物理、化学等相互作用等原因，可影响医疗质量，甚至威胁病人的生命质量。因此研究注射剂配伍变化的原因，防止配伍变化的产生对提高临床合理用药水
7、平有重要指导意义。,研究注射剂配伍变化的目的,18,可见配伍变化：包括溶液混浊、沉淀、结晶及变色。不可见配伍变化：包括水解反应、效价下降、聚合变化等。肉眼不能直接观察到直径50um以下的微粒等。可潜在影响药物对人体的安全性和有效性。,配伍变化分类,19,注射液溶媒组成改变：某些注射剂内含有非水溶剂，若把这类药物加入水溶液中，由于溶媒性质的改变而析出药物产生沉淀，如氯霉素注射液（含乙醇、甘油等）加入5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液中，可析出氯霉素沉淀。,产生沉淀的原因,20,电解质的盐析作用：主要是对亲水胶体或蛋白质药物自液体中被脱水或因电解质的影响而凝集析出。如两性霉素B注射剂与氯化钠注射液合用
8、可发生盐析作用而沉淀，所以溶媒是葡萄糖注射液。,产生沉淀的原因,21,pH值改变：5%硫喷妥钠10ml加入5%葡萄糖注射液500ml中则产生沉淀，系由于pH值下降所致。直接反应：头孢菌素类与Ca 2+、Mg 2+等形成难溶性螯合物析出沉淀。,产生沉淀的原因,22,变色是由于化学作用产生新的有色产物所致。酚类化合物水杨酸及其衍生物，以及含酚基的药物如肾上腺素与铁盐发生络合作用，或受空气氧化都能产生有色物质，异烟肼或维生素C与氨茶碱、多巴胺与苯妥英钠等合用均可导致颜色改变。,变 色,23,青霉素水溶液在30放置24小时，效价下降56%，青霉烯酸含量增加200倍，使用时须新鲜配制。乳酸根离子可加速氨
9、苄西林的水解，氨苄西林在含乳酸根的乳酸钠林格注射液中，4h效价损失20%。,效价下降,24,如氨苄西林1%（W/V）的储备液，放置期间除发生变色、溶液变粘稠外，还可能形成沉淀。这是由于形成聚合物所致。,聚合反应,25,根据注射药物的理化性质，将预测符号分为7类。AI类 为不溶性的酸性物质制成的盐，与pH值较低的注射液配伍时易产生沉淀。如青霉素类头孢菌素类等。BI类 为水不溶性的碱性物质制成的盐，与pH值较高的注射液配伍时易产生沉淀。如红霉素乳糖酸盐、盐酸氯丙嗪、磷酸可待因、利血平、盐酸普鲁卡因等。,注射剂配伍变化预测,26,AS类 为水溶性的酸性物质制成的盐，其本身不因pH值变化而析出沉淀。如
10、维生素C、氨茶碱、葡萄糖酸钙、甲氨喋呤等。BS类 水溶性碱性物质制成的盐，其本身不因pH值变化而析出沉淀。如苯肾上腺素盐酸盐、硫酸阿托品、盐酸多巴胺、硫酸庆大霉素、盐酸林可霉素、马来酸氯苯那敏等。,注射剂配伍变化预测,27,N类 为水溶性无机盐（如氯化钾）或水溶性不成盐的有机物（如葡萄糖），其本身不因pH值变化而析出沉淀，但可导致AS、BI类药物产生沉淀。这类物质还包括碳酸氢钠、氯化钠、葡萄糖氯化钠、甘露醇等。,注射剂配伍变化预测,28,C类 为有机溶媒或增溶剂制成不溶性注射液（如氢化可的松），与水溶性注射剂配伍时，常由于溶解度改变而析出沉淀。该类药物还有氯霉素、维生素K1、地西泮等。,注射剂
11、配伍变化预测,29,P类 为水溶性的具有生理活性的蛋白质（如胰岛素），pH值变化、重金属盐、乙醇等都影响其活性或使产生沉淀。该类物质还包括增压素、透明质酸酶、催产素、肝素钠等。,注射剂配伍变化预测,30,AI、BI型注射液产生沉淀的pH值可用Henderson-Hasselbalch缓冲平衡式计算 弱酸性药物的盐：pHp=pKa+lg(S-S0)/S0 弱碱性药物的盐：pHp=pKa+lgS0/(S-S0)式中：S药物总溶解度；S0未解离药物的溶解度。均以mol/L计算。,注射剂配伍变化预测,31,注射剂配伍组合后应进行灯检，观察输液瓶中有无可见配伍变化。在滴注过程中要巡回观察配伍组合瓶内是否
12、产生迟发型可见配伍变化。注射剂配伍组合后应尽快应用，以免放置过程中药物疗效下降，不良反应增加等不可见配伍变化发生。注射剂配伍操作应在洁净空气100级环境下进行。注射剂配伍的稳定性试验必须按照临床组合浓度进行，所用分析检测方法必须可靠，以确保临床用药的安全与可靠。,注射剂配伍变化的实际应用,32,输液治疗,据统计，我国住院病人的90、门诊病人的50需要输液治疗，输液治疗时间已占到住院治疗时间的70。国际医学界公认，用药时能口服的不选择肌肉注射，能肌肉注射的不选择静脉输液，这一原则是在大量循证医学证据的支持下形成的。,33,输液治疗关注的问题,输液中加入药物过多中药注射剂不良反应溶媒或配置方法不规
13、范药物之间存在配伍反应注意输液滴注速度,输液中避免加入过多的药物，防止不良反应增加,静脉输液配伍应注意，混合输液的药物种数越多，配伍禁忌发生率越高，在不清楚输液对某种药和的影响时，应将该药分别应用。静脉输液由于药品本身的质量问题、给药途径以及操作方式，药物的相互作用等多种原因，若使用不当，除可发生药理性能变化外，也常发生物理和化学性质的变化，破坏原有性状，降低疗效，增加毒性，使治疗失败或产生严重不良反应。,34,正确使用中药注射剂,有关的法规卫生部关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知（卫医政发200871号）中药注射剂临床使用基本原则中成药临床应用指导原则,35,卫生部关于进一步加
14、强中药注射剂生产和临床使用管理的通知（卫医政发200871号）,医疗机构要加强对中药注射剂临床使用的管理。要求医护人员按照中药注射剂临床使用基本原则，严格按照药品说明书使用，严格掌握功能主治和禁忌症；加强用药监测，医护人员使用中药注射剂前，应严格执行用药查对制度，发现异常，立即停止使用，并按规定报告；临床药师要加强中药注射剂临床使用的指导，确保用药安全。医疗机构要加强中药注射剂不良反应（事件）的监测和报告工作。要准确掌握使用中药注射剂患者的情况，做好临床观察和病历记录，发现可疑不良事件要及时采取应对措施，对出现损害的患者及时救治，并按照规定报告；妥善保留相关药品、患者使用后的残存药液及输液器等
15、，以备检验。,36,中药注射剂临床使用基本原则,选用中药注射剂应严格掌握适应症，合理选择给药途径。能口服给药的，不选用注射给药；能肌内注射给药的，不选用静脉注射或滴注给药。必须选用静脉注射或滴注给药的应加强监测。辨证施药，严格掌握功能主治。临床使用应辨证用药，严格按照药品说明书规定的功能主治使用，禁止超功能主治用药。严格掌握用法用量及疗程。按照药品说明书推荐剂量、调配要求、给药速度、疗程使用药品。不超剂量、过快滴注和长期连续用药。严禁混合配伍，谨慎联合用药。中药注射剂应单独使用，禁忌与其他药品混合配伍使用。谨慎联合用药，如确需联合使用其他药品时，应谨慎考虑与中药注射剂的间隔时间以及药物相互作用
16、等问题。用药前应仔细询问过敏史，对过敏体质者应慎用。对老人、儿童、肝肾功能异常患者等特殊人群和初次使用中药注射剂的患者应慎重使用，加强监测。对长期使用的在每疗程间要有一定的时间间隔。加强用药监护。用药过程中，应密切观察用药反应，特别是开始30分钟。发现异常，立即停药，采用积极救治措施，救治患者。,37,中成药临床应用指导原则,使用中药注射剂应做到 用药前应仔细询问过敏史，对过敏体质者应慎用。严格按照药品说明书规定的功能主治使用，辨证施药，禁止超功能主治用药。中药注射剂应按照药品说明书推荐的剂量、调配要求、给药速度和疗程使用药品，不超剂量、过快滴注和长期连续用药。中药注射剂应单独使用，严禁混合配
17、伍，谨慎联合用药。对长期使用的，在每疗程间要有一定的时间间隔。加强用药监护。用药过程中应密切观察用药反应，发现异常，立即停药，必要时采取积极救治措施；尤其对老人、儿童、肝肾功能异常等特殊人群和初次使用中药注射剂的患者应慎重使用，加强监测。,38,区分中西药的简单方法,按药品批准文号的格式分为国药准字H（Z、S、J）4位年号4位顺序号，其中H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品，J代表进口药品分包装。HC是中国大陆以外的中国其他地区进口药品的医药产品注册证号，属于化学药品。,39,溶媒或配置方法不规范造成浑浊或配伍反应,临床为治疗需要，常将多种药物加入输液中。5%葡萄糖注射液的pH为，0.9
18、%氯化钠注射液pH值为。不同的注射剂溶解或稀释时需选择相应的溶媒。在临床工作中应严格按照药品说明书使用注射剂，防止出现配伍问题。,40,不宜选择0.9%氯化钠注射液配伍的药物,41,两性霉素B 静脉给药前，加适量灭菌注射用水使本药溶解（不可用氯化钠注射液溶解与稀释，因可产生沉淀）。甲磺酸培氟沙星 与氯化钠或其它含氯离子的溶液属配伍禁忌，可产生沉淀。盐酸胺碘酮 不得在同一注射器内与其它制剂混合。使用稀释液时只能用5%葡萄糖注射液，禁用0.9%氯化钠注射液稀释。甘露醇 避免与无机盐类药物（如氯化钠、氯化钾等）配伍，以免这些药和引起甘露醇结晶析出。促皮质素 不宜与中性及偏碱性的注射液配伍，如氯化钠、
19、谷氨酸钠、氨茶碱等，以免产生混浊。三磷酸腺苷 首剂20mg，用葡萄糖注射液稀释至5ml。非格司亭 供静脉给药时须用5%葡萄糖注射液稀释，浓度不低于15ug/ml。卡铂 注射用粉末溶解稀释方法，先用5%葡萄糖注射液制成浓度为10mg/ml的溶液，再加入5%葡萄糖注射液250-500ml中使用。,不宜选择5%葡萄糖注射液配伍的药物,呋噻米 本品为碱性较高的钠盐注射液，静脉注射时宜用氯化钠注射液稀释，而不宜用葡萄糖注射液稀释。布美他尼不宜加入酸性溶液中静脉滴注，以免引起沉淀。肝素钠 静脉注射用氯化钠注射液稀释，静脉滴注一日20000-40000U，加入1000ml氯化钠注射液中持续滴注，在pH6.0
20、的溶液中很快失效。苯妥英钠本品在pH4.0的葡萄糖注射液中不能完全溶解。依托泊苷在5%葡萄糖注射液中不稳定，可形成微细沉淀。应使用0.9%氯化钠注射液、无菌注射用水稀释后立即使用，稀释后依托泊苷浓度不超过25mg/dL（溶液浓度越低，稳定性越大）。,42,不宜选择5%葡萄糖注射液配伍的药物,阿莫西林克拉维酸钾 与含有葡萄糖、葡聚糖溶液呈配伍禁忌；且在体外不可与氨基糖苷类抗生素、血制品、含蛋白质的液体混合，也不可与静脉脂质乳化液混合。博来霉素 静脉给药时，本药需用5ml或5ml以上的稀释液（如0.9%氯化钠注射液）溶解；肌内或皮下给药则用1-5ml注射用水或0.9%氯化钠注射液溶解。氨力农静脉注
21、射液或粉针需用0.9%氯化钠注射液稀释为1-3mg/mL的溶液，不能用含右旋糖酐或葡萄糖的溶液稀释。丝裂霉素C 水溶液状态易受pH影响，随pH值下降稳定性也下降，尽量避免同低pH的注射剂配伍。青霉素钠在酸性溶液中稳定性下降。乳糖酸红霉素 不宜用酸性溶液配制。注射溶液的pH值宜维持在5.5以上，以免使药效降低,，溶解后也可加入含葡萄糖的溶液稀释，但葡萄糖溶液偏酸性，必须每100ml溶液中加入4%碳酸氢钠1ml。,43,药物之间存在配伍反应,400种药物配伍禁忌表10葡萄糖酸钙注射液与25硫酸镁注射液存在配伍禁忌维生素B6与地塞米松磷酸钠存在配伍禁忌辅酶A与地塞米松磷酸钠存在配伍禁忌肌苷与维生素C
22、存在配伍禁忌维生素K1与维生素C存在配伍禁忌,44,注意输液滴注速度,护士要根据病人的病情和年龄，根据不同药物的药理作用及不良反应，调节输液速度，要了解有些病人输液要快的心理，会自己调节输液速度。护士在输液时做好用药指导，尤其是对于有特殊速度要求的药物，如垂体后叶素、硫酸镁、硝酸甘油、含K+、Ca2+、Mg2+等离子的药物，护士一定要交代病人不要自己调节输液速度，并说明原因和后果。,45,注意输液滴注速度,有些药品则要求输液速度加快，如泮托拉唑100ml 静脉滴注时间要求1530分钟内滴完。造影剂一般都要求快速滴注。有些药物滴注时间有特殊要求，如氟喹诺酮类药物均要求滴注速度缓慢，严禁快速输注或
23、弹丸静脉注射，可引起严重低血压。膦甲酸钠不可快速静脉滴注，必须用输液泵恒速滴注，滴注速度不得大于1mg/(minkg)。快速静注可导致血浓度过高和急性低钙血症或其他中毒症状。一次剂量不超过60mg/kg可于1小时内输入，较大剂量应至少滴注2小时以上。,46,47,临床上常见的药物配伍禁忌,处方1：生理盐水 100ml+奥美拉唑 40mg+维生素B60.3 结果：输液逐渐变成黄色，最后变成黑色 分析：奥美拉唑和维生素B6的配伍未见文献报道，说明书也未说明。奥美拉唑是一种碱性药物，能升高生理盐水的PH值，维生素B6又名盐酸吡多辛，含酚羟基，PH值为34，两者作用发生酸碱中和，变色可能是维生素B6的
24、酚羟基在碱性条件下被氧化的缘故，所以两者不应在同一瓶输液中配伍。,48,临床上常见的药物配伍禁忌,处方2:25%葡萄糖40ml+10%葡萄糖酸钙+地塞米松5mg 结果：生成不溶性钙盐沉淀 分析：葡萄糖酸钙禁止与氧化剂、枸橼酸盐、可溶性碳酸盐、磷酸盐及硫酸盐配伍，生成不溶性的钙盐沉淀（葡萄糖酸钙药物说明书），危及生命。所以两者应分开静脉注射。,49,临床上常见的药物配伍禁忌,处方3：甘露醇250ml+地塞米松5mg 结果：可能出现甘露醇析出结晶现象 分析：甘露醇为一组织脱水药，地塞米松有抗炎作用，两者配伍有利于消除水肿。因20%甘露醇为过饱和溶液，联合应用其他药物时，可能会因新的溶质和溶媒加入而
25、改变甘露醇的溶解度而析出甘露醇结晶。故两者应分别使用，而不应加在同一容器内使用。,50,临床上常见的药物配伍禁忌,处方4：25%葡萄糖40ml+西地兰0.4mg+呋塞米20mg 结果：生成呋喃苯胺酸沉淀 分析：呋塞米为一弱酸强碱盐，PH为8.5-10，禁止与酸性液伍用，在酸性环境下（25%葡萄糖PH3.5-5）生成呋喃苯胺酸沉淀，危及生命。可 25%葡萄糖+西地兰、NS+呋塞米，分开静脉注射。呋塞米说明书中写到：呋塞米用生理盐水稀释，而不用葡萄糖稀释。对磺胺药过敏禁用。,51,临床上常见的药物配伍禁忌,处方5：葡萄糖250ml+维生素K1注射液40mg+维生素C3.0g 结果：二者发生氧化还原
26、反应，使维生素K1疗效降低 分析：维生素C具有较强的还原性，与醌类药物维生素K1混合后，可发生氧化还原反应，而使维生素K1疗效降低。维生素K1注射液和维生素C注射液放置一段时间后，维生素K1被完全破坏。,52,临床上常见的药物配伍禁忌,处方6：西米替丁针合用氨基糖苷类抗生素 结果：呼吸抑制 分析：西米替丁、氨基糖苷类抗生素、克林霉素均能与神经肌肉接头处突触前膜上的钙结合部位结合，而阻断乙酰胆碱的释放，产生神经肌肉接头阻断作用。联合应 用时对肌肉神经阻断作用加强，有可能引起呼吸抑制，危及生命，故合用时一定注意。一旦发生呼吸抑制情况，应立即注射氯化钙以对抗。另外，这类药与麻醉剂合用，易引起呼吸肌麻
27、痹，临床应用也应注意。关于西米替丁的药物不良反应及有关配伍禁忌（禁止与咖啡因及咖啡因的饮料同时使用，与卡托普利合用有可能引起精神病症状等详阅药物说明书）。,53,临床上常见的药物配伍禁忌,处方7：5%葡萄糖注射液+三磷酸腺苷20mg+辅酶A注射液100U+维生素B6100mg 结果：混合后产生沉淀 分析：常用的ATP-2Na，在PH811时稳定，遇酸性则产生沉淀，维生素B6为水溶性盐酸吡多辛，PH 34，可使ATP-2Na产生沉淀。故避免同一容器中静滴。,54,临床上常见的药物配伍禁忌,处方8：0.9%氯化钠注射液100ml+氟罗沙星注射液 0.2 结果：几分钟后溶液形成白色浑浊沉淀 分析：氟
28、罗沙星注射液说明书中的【注意事项】中明确规定：“忌与氯化钠注射液或葡萄糖氯化钠注射液合用。氟罗沙星注射液是利用氟罗沙星结构中既有酸性基团，又有碱性基团，能与氨基酸生成可溶性盐而制成的，在电解质溶液中因同离子效应而使溶解度减小，致使形成的微粒在短时间内凝聚而生成沉淀。另外，氟罗沙星为氟喹诺酮类，含喹啉环骨架基本结构，而且含有3个氟原子，该结构与氯离子结合会发生螯合反应，生成大分子螯合物沉淀，影响药物含量，治疗作用减弱。临床使用时，氟罗沙星注射液切忌与含有氯化钠的注射液配伍。即忌与氯化钠注射液或葡萄糖氯化钠注射液合用。本品也不宜与其他药物混合使用。配制输液时应稀释于5葡萄糖250500ml注射液中,避光缓慢静脉滴注，一次0.20.4g，每天1次。本品静脉滴注速度不宜过快，每0.2g滴注时间至少为 4560min。氟罗沙星除受氯离子影响外，温度、光线也有一定影响。氟罗沙星与5%GS注射液配伍，日光照射20分钟以后，原无色澄清液体变为淡紫色，故氟罗沙星注射液应避光保存。,55,药物相互作用-展望,已知的药物相互作用-防患于未然！未知的药物相互作用-积极去挖掘！,56,谢谢！,
