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1、第五章传出神经系统药理概论,分类按解剖分 运动神经 植物神经 交感神经 副交感神经按递质分 胆碱能神经 肾上腺素能神经(Dale 1954年提出),自主神经系统分布示意图,蓝色 胆碱能神经；红色 去甲肾上腺素能神经；实线：节前纤维；虚线：节后纤维,传出神经分类模式图,植物神经和躯体运动神经解剖和神经递质,肠神经系统(ENS)环路简化图,传出神经系统递质(transmitter),化学传递学说的发展 1921年德国Loewi离体双蛙心灌流实验；1926年证实为乙酰胆碱；1946年Von Euler证实交感神经递质去甲肾上腺素传出神经突触的超微结构 胆碱能神经纤维形成的突触及主要结构 突触前膜突触
2、后膜突出间隙囊泡 交感神经纤维形成的突触及主要结构 膨体，其余同胆碱能纤维传出神经递质的生物合成及贮存 乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)传出神经递质的释放传出神经递质作用的消失,胆碱能神经末梢递质的合成、贮存、释放和代谢,去肾上腺素能递质合成、贮存、释放和代谢,去肾上腺素能递质合成,传出神经系统的受体(receptor),胆碱受体M胆碱受体(muscarinic):M1、M2、M3、M4、M5 M2 M4与Gi/Go耦连；M1 M3 M5与Gq/11耦连N胆碱受体(nicotinic):N1（NN受体，nicotinic neuro
3、nal）N2（NM受体,nicotinic muscle）,与M1相似,N胆碱受体,NM胆碱受体,肾上腺素受体,受体：1受体(与Gq 耦连，1A 1 B1D)、2受体(与Gi 或Go 耦连，2A2B 2C)受体(与Gs 耦连):1受体、2受体、3受体,肾上腺素受体,肾上腺素受体立体结构图(上)和拓扑异构图(下),传出神经系统作用部位及其功能,心脏 1支气管平滑肌 2骨骼肌血管 2皮肤内脏血管,传出神经系统作用部位及其功能,皮肤 竖毛肌 收缩(+)-R 汗腺 体温调节 体温增加(+)M-R 大汗腺分泌(紧张时)汗腺分泌(+)-R骨骼肌 存在交感胆碱能舒张纤维自主神经末梢 ACh(+)交感神经突触
4、前膜M-R,NE释放 NE(+)副交感神经突触前膜-R,ACh释放,传出神经系统药物基本作用及其分类,传出神经系统药物基本作用 直接作用于受体 影响递质 影响递质生物合成 影响递质释放 影响递质转运和贮存 影响递质的生物转化传出神经系统药物分类,第六章胆碱受体激动药,一、胆碱酯类 乙酰胆碱，醋甲胆碱，卡巴胆碱，贝胆碱 二、拟胆碱生物碱 毛果芸香碱，槟榔碱和毒蕈碱,乙酰胆碱(acetylcholine,ACh),药理作用M样作用心血管系统 血管扩张 心脏：减慢心率；传导（房室结和普氏纤维）减慢；心肌收缩力减弱；缩短心房有效不应期胃肠道泌尿道其他 腺体眼神经节和骨骼肌中枢支气管兴奋颈动脉体和主动脉
5、体,乙酰胆碱对血管内皮的作用,腺体汗腺，唾液腺，气管和支气管腺,泪腺，消化腺分泌增加眼睛 瞳孔缩小；眼内压下降；调节痉挛，看远物模糊，看近物清楚。,M样作用,房水回流通路,眼球前房的结构,药物对眼的调节,M胆碱受体阻断药的作用,M胆碱受体激动药的作用,N样作用,N1-R激动 神经节兴奋:作用复杂，优势支配 肾上腺髓质兴奋：释放肾上腺素和去甲肾上腺素N2-R激动 骨骼肌兴奋CNS作用 兴奋,胆碱酯类和天然生物碱的药理活性比较,毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品),机制：激动M-R作用：眼睛 缩瞳降眼压调节痉挛 腺体 分泌增加应用：青光眼 虹膜炎 阿托品等抗胆碱药中毒,毒蕈碱,经典M胆碱
6、受体激动药食用野生蕈中毒毒理 丝盖伞菌属和杯伞菌属毒蕈碱含量高 M样症状（流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降和休克）食用野生蕈中毒解救 特殊解毒药：阿托品,N胆碱受体激动药,烟碱（nicotine，尼古丁）兴奋自主神经节和神经肌肉接头 对神经节的N受体作用呈双向性 短暂兴奋后持续抑制 对神经肌接头作用同神经节类似 作用广泛、复杂，无临床实用价值，仅具毒理学意义烟草 烟碱成分和其他致病物质 吸烟对健康有害,第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,一、胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)分类 真性胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶,AChE）假性胆碱
7、酯酶（丁酰胆碱酯酶,BChE）AChE活性结构,胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,二、抗胆碱酯酶药,易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明，毒扁豆碱，他克林等难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类,抗胆碱酯酶药的作用机制,抗胆碱酯酶药的作用机制,易逆性抗胆碱酯酶药的一般特性,药理作用 眼 胃肠道 骨骼肌神经肌肉接头 其他部位的作用体内过程临床应用 重症肌无力；新斯的明吡斯的明安贝氯胺 腹气胀和尿潴留;新斯的明 青光眼;毒扁豆碱地美溴铵 解毒;新斯的明毒扁豆碱 阿尔茨海默病;他克林利凡斯的明加兰他敏不良反应 同有机磷酸酯类,常用易逆性抗胆碱酯酶药,新斯的明(neostigmine)药理作用 兴
8、奋骨骼肌：最强，兴奋平滑肌：胃肠、泌尿等 其他：心脏、腺体和眼睛作用较弱,新斯的明(neostigmine),临床应用 重症肌无力 手术后腹气胀及尿潴留 阵发性室上性心动过速 解救非除极化型肌松药（N2受体阻断药）中毒不良反应胆碱能危象：恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌颤或肌麻痹禁忌证 机械性肠梗阻或泌尿道梗阻病人,其他胆碱酯酶抑制剂的比较,药物 作用特点 吡啶斯的明 稍弱，副作用少，维持时间长 依酚氯铵 抗AChE作用减弱，对骨骼肌作用(腾喜龙)选择性高，作用快而短暂，用于诊断 安贝氯铵 作用强，时间长，口服用于重症肌无力 毒扁豆碱 毒性大,作用强,局部用于青光眼 地美溴铵 作用时间长，用于青
9、光眼 他克林 滞留于CNS，用于阿尔茨海默病 有肝毒性,难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类,低毒类(LD50=100-1000mg/kg)敌百虫、马拉硫磷、乐果强毒类(LD50=10-100mg/kg)敌敌畏剧毒类(LD50=1-10mg/kg)内吸磷、对硫磷、甲拌磷超剧毒类(LD501mg/kg)塔朋、梭曼、沙林,难逆性抗胆碱酯酶药的中毒机制,中毒表现,急性中毒 轻度中毒：M样作用 中度中毒：M样N样 重度中毒：M样N样CNS症状慢性中毒 瞳孔缩小，多汗、腹泻等，AChE活性降低,中毒治疗,消除毒物 敌百虫禁用碱性溶液洗胃解毒药物 应用原则-联合、尽早、足量、重复 M-R阻断药-阿托品 尽早、足
10、量、反复“阿托品化”轻度中毒 胆碱酯酶复活药：碘解磷定、氯磷定 对乐果中毒无效对症治疗 维持病人气道通畅；用地西泮控制惊厥 抗休克,阿托品化的临床表现,瞳孔较前扩大 口干、皮肤干 颜面潮红 肺湿罗音消失 心率加快,胆碱酯酶复活药的解毒机制,胆碱酯酶复活药,氯解磷定 可肌注或静注 作用极快 不良反应较小 恢复AChE活性和直接解毒作用 减轻N样症状，迅速抑制肌束颤动，改善部分中枢症状 治疗量毒性小，肌注局部有轻微疼痛；静注过快或剂量过大毒性明显碘解磷定 药理作用和应用同氯解磷定；水溶液不稳定，静脉注射给药；治疗量不良反应小；剂量过大或静注过快不良反应多,第八章胆碱受体阻断药,M胆碱受体阻断药(c
11、holinoceptor-blocking drugs)又称平滑肌解痉药 代表药：阿托品N1胆碱受体阻断药(N1-cholinoceptor-blocking drugs)又称神经节阻断药 代表药：六甲双铵，美甲明N2胆碱受体阻断药(N2-cholinoceptor-blocking drugs)又称骨骼肌松弛药 代表药：琥珀胆碱，筒箭毒碱、泮库溴铵,M胆碱受体阻断药,阿托品和阿托品类生物碱 阿托品、东莨宕碱、山莨宕碱阿托品合成代用品 合成扩瞳药：后马托品、托吡卡胺 合成解痉药 季胺类解痉药：丙胺太林、奥芬溴铵等 叔胺类解痉药：贝那替秦(胃复康)、双环维林等,阿托品(atropine),体内过
12、程：有机酯类,脂溶性高吸收：易透过胃肠道和结合膜分布：广泛消除：肝肾代谢排泄，t1/2约6h,对眼的作用持续72h,药理作用,机制 阻断M胆碱受体;大剂量亦阻断N-R作用 腺体：抑制腺体分泌 眼睛：抗M样作用 平滑肌:松弛 心血管系统：心脏：心率增快；传导增快 血管与血压：改善微循环 CNS：先兴奋后抑制,临床应用,解痉 用于内脏绞痛抑制腺体分泌 用于麻醉前给药眼科 虹膜睫状体炎 检查眼底 验光配镜缓慢型心律失常 心动过缓，房室传导阻滞抗休克 感染中毒性休克有机磷酸酯类中毒解救,阿托品作用与剂量的关系,不良反应及中毒,副作用 多中毒解救 毛果芸香碱或毒扁豆碱禁忌证 青光眼 前列腺肥大,消旋体称
13、654-2中枢作用弱，外周作用较强血管解痉平滑肌解痉毒性较低,山莨菪碱特点,中枢与外周作用强，外周作用同阿托品中枢抑制，欣快感临床应用 麻醉前给药，优于阿托品 晕动病，抑制前庭神经内耳功能或大脑皮层，预防给药效好 妊娠呕吐及放射病呕吐 帕金森病 中药麻醉，代替中药洋金花,东莨菪碱特点,M受体阻断药的比较,作用阿托品东莨宕碱山莨宕碱 抑制腺体 1/20-1/10 眼睛 1/20-1/10 平滑肌 CNS 兴奋 抑制1/20-1/10,阿托品合成代用品,合成解痉药,季胺类解痉药 异丙托溴铵 非选择性M胆碱受体阻断药 气雾吸入给药 噻托溴铵 M1M3受体选择性阻断药 干粉注射给药 主要用途：治疗慢性
14、阻塞性肺部疾病 溴丙胺太林（普鲁本辛）选择性作用于胃肠道M受体 主要用途：胃十二指肠溃疡、胃肠痉挛 叔胺类解痉药 贝那替秦（胃复康）缓解平滑肌痉挛抑制胃酸分泌安定作用 主要用途：兼有焦虑症的溃疡病人 肠蠕动亢进及膀胱刺激症者,选择性M受体阻断药,哌仑西平（pirenzepine）替仑西平（telenzepine）特点 选择性M1受体阻断药 哌仑西平治疗量下较少出现口干视力模糊 哌仑西平还不易进入中枢，无阿托品样中枢兴奋作用 应用 消化性溃疡 慢性阻塞性支气管炎,骨骼肌松弛药,除极化型肌松药琥珀胆碱非除极化型肌松药筒箭毒碱，维库溴铵，阿曲库铵等,除极化型肌松药,I相阻断（去极化）去极化膜仍然保留
15、去极化而对其他冲动没有反应，兴奋收缩偶联要求终板复极和重复激发以维持肌力此相为AChE抑制剂增强，而不可逆转II相阻断（脱敏阻断）连续给药，膜初期的去极化降低而使膜复极化，但只要琥珀胆碱存在，膜不能被乙酰胆碱再去极化此相为AChE抑制剂拮抗琥珀胆碱已不是I相的激动作用，而是离子通道阻断作用,去极化型肌松药特点,最初可持续短时肌束颤动连续用药可产生快速耐受抗AChE药不仅不能拮抗，反能加强之治疗量无神经节阻滞作用,琥珀胆碱(司可林),体内过程 为假性胆碱酯酶代谢临床应用 内窥镜检查；较长时间手术不良反应 窒息备呼吸机 升高血钾 血钾升高倾向疾病禁用 眼内压升高 青光眼禁用 高敏、恶性高热与氟烷合用易出现，遗传缺陷，死亡率高 肌痛，促组胺释放,非去极化肌松药,对N胆碱受体有亲和力而无内在活性;与ACh竞争N2受体，又称竞争性肌松药 阻断作用可被胆碱酯酶抑制剂所拮抗，阻断作用可被逆转 治疗量对神经节有阻断作用 有拟组胺作用,除极化肌松药与竞争性肌松药的比较,
