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1、血液透析中抗凝剂的临床应用湛江中心人民医院肾内科曾蕾,凝血的生理过程血液透析中理想的抗凝剂肝素抗凝低分子量肝素抗凝枸橼酸抗凝结语,凝血瀑布,内源性通路,外源性通路,VII因子激活,X 因子激活,凝血酶原转化为凝血酶,凝血酶原,凝血酶,磷脂,纤维蛋白原的转化,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白肽A和B,血液净化抗凝的目标,维持透析器和血路的有效性减少透析膜和管道对机体凝血系统的激活作用减少全身出血的危险性,理想抗凝剂,需要用量小不影响或改善血滤器膜的生物相容性抗血栓作用强而抗凝作用弱，出血危险性低药物作用时间短，抗凝作用主要局限在滤器内监测方法简单、方便，适合床边监测过度抗凝时有拮抗剂中和长期使用无严
2、重副作用,血液净化治疗的抗凝技术,全身性抗凝肝素低分子量肝素前列腺素OrgaranHirudin,局部抗凝肝素枸橼酸溶液无抗凝剂血液净化治疗,肝素抗凝技术,最常用的血液透析抗凝剂，适用于无出血倾向近期无活动性出血凝血功能正常、血小板计数正常肝功能良好与抗凝血酶III(AT-III)结合，使之构型改变，活性增强，从而灭活凝血酶，因子Xa、IXa、XIIa及缓激肽释放酶活性的70%半衰期为3060分钟，个体差异较大，34小时后凝血可恢复正常,抗凝血酶,灭活Xa因子,抗凝血酶,灭活Xa因子,肝素抗凝技术,全身肝素化透析前10min给予首剂2 000u持续追加，剂量530u/kg/h，透析结束前30m
3、in停止输入一般根据全血部分凝血活酶时间(WBPTT)调整剂量，要求WBPTT较基础值延长50%100%,肝素抗凝技术,边缘肝素化心包炎或低出血危险首剂5001000u，维持剂量200100u/hWBPTT延长不超过基础值的140%,体外肝素化围手术期、轻度出血、心包炎 透析器前输入肝素，剂量5 50u/kg/h 滤器后输入鱼精蛋白拮抗(1.01.5),肝素抗凝技术的监测,全身肝素化的监测全血部分凝血活酶时间(WBPTT)：延长1倍左右活化部分凝血活酶时间(APTT)：延长80120%体外肝素化的监测体外循环凝血时间延长30min，APTT、WBPTT延长5080%体内凝血时间：不延长边缘肝素
4、化APTT、WBPTT延长40%,肝素抗凝技术,优点抗凝确切简便、便宜，易于监测，护士熟悉鱼精蛋白可拮抗(1:11.5)半衰期短,肝素抗凝技术,肝素抗凝技术的缺点抗凝作用强，过量容易导致出血加重需严密监测凝血指标 肝素相关性血小板减少症骨质疏松对脂肪代谢有一定的影响,肝素相关性血小板减少,I型发生在使用肝素13 d血小板计数轻度下降,但一般不低于10109/L与免疫无关,无需特殊处理,继续用药血小板计数回升较少发生血栓性栓塞II型肝素治疗后的714天发生不明原因的血小板减少症II型:为免疫介导型可发生血栓性栓塞,Annu Rev Med,1999,50:129-147,肝素相关性血小板减少,确
5、诊用肝素前,血小板计数正常(120109/L)使用肝素后血小板进行性下降，60100109/L或较应用前下降50%血小板计数较应用肝素前下降30%,并伴有急性血栓形成抗肝素抗体阳性停用肝素后血小板计数恢复正常排除其它引起血小板减少的原因,Annu Rev Med,1999,50:129-147,肝素相关性血小板减少,抗血栓治疗华法令LMWH类肝素：达那肝素钠等重组水蛭素蛇毒制剂Argatroban(阿加曲班)起初以20 mg/h持续静脉滴注阿司匹林必须使用抗凝剂时，也可采用上述抗凝剂替代,抗凝剂对维持性血液透析病人脂质代谢的影响,新医学,2005,36(11):658,低分子量肝素抗凝,适应症
6、轻度出血倾向轻度凝血功能或肝功能障碍围手术期 优点：减少出血，对血脂影响小缺点：安全性、有效性未定，不易监测，鱼精蛋白拮抗差，半衰期长，仍有出血危险，价格昂贵拮抗Xa 因子活性,低分子肝素,抗Xa:IIa比值,低分子量肝素抗凝,使用方法4h透析可给予单剂量5000u，首剂给予20004000u，维持剂量750u/hLMWH抗凝的监测血浆抗Xa因子活性无出血，宜控制在0.405U/ml有出血倾向，0.20.3U/mlLMWH抗凝仍有出血危险，可给予鱼精蛋白中和不同LMWH产品需要的鱼精蛋白量不同：速避林10mg需要6mg的鱼精蛋白,低分子量肝素抗凝,影响LMWH抗Xa因子活性的因素LMWH的分子
7、量LMWH的结构,分子量与抗凝活性,抗凝活性(u/ml)糖单位数分子量抗 Xa 抗 II a82,4001.30无123,6002.58无164,8001.60无185,4000.950.51247,2001.301.21,只有分子量 18个糖单位（5,400 道尔顿）的链才能与 AT III 和凝血酶结合，发挥抗 II a 作用。,AT III,5,18 糖单位50-75%,LMWH,Xa,5,较少抑制凝血酶(IIa),抑制 Xa,18 糖单位25-50%,LMWH,AT III,Xa,LMWH,抑制凝血酶(IIa),抑制 Xa,LMWH,AT III,IIa,H,AT III,IIa,H,
8、5,分子量与抗凝活性,Linhardt RJ,Gunay NS.Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16,Lane content:(a)猪肠粘膜肝素Porcine intestinal heparin(b)GPC*法制备的LMWH LMWH prepared by GPC*size fractionation(c)那屈肝素钙 Nadroparin calcium(d)达肝素钠Dalteparin sodium(e)依诺肝素钠 Enoxaparin sodium(f)亭扎肝素钠Tinzaparin sodium*gel permeation chrom
9、atography,不同的解聚方法，产生了完全不同的产品 LMWH 是一类物质，不是一种物质,J.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadt et al.Biochemical and Pharmacologic Inequivalence of Low Molecular Weight Heparins.Ann N.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353,Nadroparin 那屈肝素,Enoxaparin 依诺肝素 克赛,Dalteparin达肝素,Tinzaparin 亭扎肝素,Heparin(PM)普通肝素,由不同生产工艺得到的低分子肝素相差甚远
10、如同普通肝素和任何低分子肝素间存在差异一样,R.J.Linhardt,D.Loganathan,A.Al-Hakim et al Oligosaccharide mapping of Low Molecular Weight Heparins:Structure and activity differences.J.Med.Chem;1990;33;1639-1645,平均分子量不同，分子量分布也不同,欧洲药典显示低分子肝素依诺肝素的抗Xa/IIa 比值最高：4.1,1.European Pharmacopeia Commission(March 1994)2.Knoll Pharma3.Hi
11、rsh J,et al.Chest 1998;114:489S-510S,Anti-Xa activity was measured using an amidolytic assay(chromogenic substrate S-2222).Anti-IIa activity was measured using activated partial thromboplastin time4,Anti-XaAnti-Iia比率(IU/mg 干质)(IU/mg 干质)Enoxaparin1依诺肝素102.824.94.1Nadroparin1那屈肝素 103.629.93.5Reviparin
12、2瑞肝素127363.5Dalteparin1达肝素167.264.22.4Certoparin1舍托肝素106.444.72.4Tinzaparin1亭扎肝素99.653.71.9UFH3普通 肝素1931931.0,Collignon et al Thromb Haemost 1995;73(4):630-40 Eriksson et al Thromb Haemost 1995;73(3):398-401,相应剂量下的血浆抗 Xa 活性，克赛最强从凝血级联反应上游即强烈抑制凝血反应,各种低分子肝素按照建议预防DVT剂量皮下注射给药:达肝素 2,500 IU anti-Xa,那屈肝素 3,
13、075 IU anti-Xa,依诺肝素 2,000 IU anti-Xa，而且数据被标准化至 1000IU anti-Xa,无抗凝剂血液净化治疗,适应症出血倾向凝血功能或肝功能障碍活动性出血手术前后优点：无出血危险缺点：滤器凝血，治疗无法继续,枸橼酸抗凝原理,枸橼酸可以络合血液中的离子钙，使血离子钙浓度降低，起到抗凝作用枸橼酸的抗凝有效浓度在0.51.5mmol/L，2mmol/L(46)才能保证足够的抗凝效果维持滤器中血液的WBPTT或APTT延长80，试管法凝血时间2030min体内血液的WBPTT或APTT不延长，试管法凝血时间不延长维持滤器后离子钙浓度0.250.35mmol/L(1.
14、0 1.4mg/dL)体内血液离子钙浓度1.01.3mmol/L(4.05.3mg/dL),枸橼酸抗凝,适应症出血倾向凝血功能肝功能障碍活动性出血手术前后心包炎血小板减少(50109/L),优点无出血危险不影响体内凝血过程,枸橼酸抗凝,缺点监测繁杂护士不熟悉副作用：低血钙，低血压、碱中毒价格昂贵需监测血钙、血碳酸氢根浓度，调整方案,Scanning electron micrographs of the inner surface of a polysulfone hollow fiber dialyzer membrane using sodium citrate as anticoagul
15、ant during hemodialysis therapy.Only a few single cells adhering to the inner surface were observed.No thrombus formation was seen.Similar observations were made in the dialyzers obtained from the other four patients.,Scanning electron micrographs of the inner surface of a polysulfone hollow fiber d
16、ialyzer membrane using heparin as anticoagulant during hemodialysis therapy.(A)Overview showing a dense fibrin network with large amounts of aggregated erythrocytes.(B)Pseudomembraneous formation(magnification of lower frame in panel A)of aggregated erythrocytes.(C)Magnification of aggregated erythr
17、ocytes(magnification of upper frame in panel A).Similar observations were made in the dialyzers obtained from the other patients.,Scanning electron micrographs of the inner surface of a polysulfone hollow fiber dialyzer membrane using low molecular weight heparin as anticoagulant during hemodialysis
18、 therapy.(AC)A stronger fibrin network is shown,but much less erythrocytes.(D)A platelet in a fibrin network using a high magnification.,枸橼酸配方,枸橼酸钠分子量为258，枸橼酸的分子量为192 ACAD配方(Baxter)血库保存血液用1000ml枸橼酸溶液含1水枸橼酸8.0g(38.1mmol/L)，2水枸橼酸22.0g(74.8mmol/L)，1水葡萄糖24.5g终浓度枸橼酸为112.9mmol/L，糖浓度124 mmol/L，钠浓度为224.5mmo
19、l/L自配枸橼酸溶液：47%枸橼酸钠(1.6mol/L)，灭菌后使用,枸橼酸抗凝的操作,枸橼酸抗凝的操作,枸橼酸抗凝的操作,测定基础WBPTT和血钙浓度以枸橼酸钠溶液500ml循环冲洗滤器20分钟滤器前输入枸橼酸输入速度(ml/min)血流量Qb(35)1000枸橼酸浓度(mmol/L)滤器后输入钙剂3060min复查血钙、体内血液的WBPTT或APTT、滤器后血液的WBPTT或APTT，以调整枸橼酸溶液、钙剂的输入速度,枸橼酸抗凝的操作,钙剂的补充需维持体内血液离子钙浓度1.0mmol/L使用无钙透析液或置换液时，钙剂速度取(20 g葡萄糖酸钙溶解于1 000ml 5葡萄糖液)血钙0.91.
20、0mmo1/L，输入速度70ml/h血钙1.01.1mmol/L，速度60m1/h,枸橼酸抗凝的监测,监测指标滤器后ACT滤器后离子钙浓度体内离子钙浓度体内碳酸氢根浓度监测频率,枸橼酸抗凝的副作用,低钙血症口周麻木、抽搐等补充钙剂低血压代谢性碱中毒1:3转换成碳酸氢盐代谢性酸中毒：肝功能衰竭患者高钙血症高钠血症：配方错误,枸橼酸抗凝的临床应用,前瞻、交叉对照研究ICU中伴ARF危重病人CVVH治疗，49套滤器23套普通肝素抗凝，26套枸橼酸抗凝滤器使用寿命：肝素40h，枸橼酸70h每天输血比例：肝素1.0，枸橼酸0.2副作用：肝素出血1例，枸橼酸者硷中毒1例枸橼酸抗凝优于普通肝素,Intens
21、ive Care Med,2004,30(2):260-5,CVVHF中滤器失功原因分析,枸橼酸抗凝的肝衰竭患者中的应用,15例伴出凝血功能障碍肝功能衰竭患者，CVVHDF枸橼酸抗凝，无碳酸氢盐透析液10例没有任何与抗凝剂相关的不并发症1例严重酸中毒，高钙血症，持续时间8h，需要静脉补充碳酸氢钠，减少枸橼酸剂量，使用碳酸氢盐透析液枸橼酸溶液可以用于肝功能障碍患者的CVVHDF治疗，但必须监测血碳酸氢根和离子钙浓度,Blood Purif 2006,24:248,枸橼酸抗凝的临床应用,Blood Purif 2006,24:262,56例次枸橼酸抗凝HVHF，12例次肝素抗凝HVHF枸橼酸抗凝滤
22、器寿命33h，肝素抗凝滤器寿命24h平均超滤剂量为49ml/kg/min枸橼酸抗凝没有枸橼酸中毒1例硷中毒，1例低血钠，1例低血钾，1例高血钾,枸橼酸抗凝的临床应用,枸橼酸抗凝中全血ACT的变化,时间滤器前滤器后治疗前118.5 19.14h100.925.3198.9 25.112h115.8 23.1169.5 43.724h116.5 46.5191.7 76.636h113.5 29.8179.2 34.148h107.9 18.9190.7 26.7,Chinese Medical Journal 2003,116(3):360363,枸橼酸抗凝在普通血液滤过中的应用,18例ARF患
23、者，活动性出血，或高危出血倾向On-line HF 5h，置换液钙浓度1.25mmol/L4(136mmol/L)枸橼酸抗凝，流量(384ml/h)为血流量的2.5%，静脉端输入1000mmol/L氯化钙溶液(7.5ml/h)没有滤器凝血，没有严重副作用HF前HF后pH值7.367.40碳酸氢根mmol/L 2426.3离子钙mmol/L 1.021.13,Blood Purif 2006,24:260,置换液剂量对枸橼酸蓄积的影响,A组(N7)B组(N10)P置换液流量ml/h10001500ACD-A(ml/hr)117.247.4 143.262.8 NSAST(IU/l)2130313
24、0 22803480 NS总胆红素(mg/dl)7.05.05 7.736.1 NS滤器前iCa(mg/dl)3.40.32 4.2 0.61 0.001滤器后iCa(mg/dl)1.7 0.45 1.6 0.14 NS血清枸橼酸(mg/dl)4.8 2.3 2.0 1.0 0.001滤出液枸橼酸(mg/dl)59.2 23.41 70.413.01 NS,Blood Purif 2006,24:255,CRRT中低钙血症发生率,枸橼酸抗凝与硷中毒,抗凝剂的选择,临床情况：活动性出血、手术、外伤等凝血功能：APTT、WBPTT肝功能血小板计数：60109/L肝素性血小板减少性紫癜：无抗凝剂、枸橼酸、Hirudin膜材料,使用抗凝剂的注意事项,询问病史：了解活动性或潜在出血情况活动性出血：月经、血尿、黑便、呕血、咯血、术后引流液、牙血、皮肤出血等手术、外伤史，尤其是近期内的手术新近的脑血管意外视网膜、眼底出血肝病病史，尤其注意有无肝硬化,使用抗凝剂的注意事项,查看检查结果血小板计数凝血功能：凝血时间、活化部分凝血活酶时间APTT等肝功能：转氨酶、胆红素等,
