血红素与胆色素代谢.ppt

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1、Chapter 11 血红素与胆色素代谢 Metabolism of heme and bile pigment,1 血红素的化学2 血红素的生物合成3 胆色素代谢4 血红素与胆红素代谢的医学问题,1 血红素的化学,卟啉环平面,血红素结构,血红素是一种铁卟啉化合物，Fe2+与氧结合，运输至全身各组织细胞，与细胞氧的供给和利用密切相关,正常情况下，血红素与氧结合与否，都不会引起Fe2+价态的变化，Fe2+Fe3+，不能与氧可逆结合；细胞色素中靠价态变化传递电子,含血红素的蛋白有:,血红素游离出金属离子，剩下的卟啉环代谢分解，生成胆色素,2 血红素的生物合成,合成的组织和亚细胞定位,参与血红蛋白组

2、成的血红素主要在骨髓的幼红细胞和网织红细胞中合成。,合成原料,甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+,（一）合成原料与部位,+,(1)氨基-酮戊酸(ALA)的生成（线粒体）,ALA合酶（磷酸吡哆醛）,辅酶A+CO2,限速酶,CH2NH2,COOH,Gly,（二）合成过程：可分四个阶段,(2)卟胆原(PBG)的生成（胞液）,2 ALA,（对铅敏感）,4,(3)尿卟啉原(UPG)和粪卟啉原的生成（胞液）,A:-CH2COOHP:-CH2CH2COOH,NH3,自然环化,尿卟啉原同合酶,A:-CH2COOHP:-CH2CH2COOHM:-CH3,P:-CH2CH2COOHM：-CH3V:-CH=CH2,(4

3、)血红素的生成（线粒体）,粪卟啉原,P,P,P,P,原卟啉原氧化酶,6H,线粒体,合成的主要部位是骨髓和肝脏，但成熟红细胞不能合成；合成的原料简单：琥珀酰CoA、甘氨酸Fe2+等小分子物质；合成过程的起始与最终过程在线粒体，中间过程在胞液。,血红素合成的特点,（三）血红素合成的调节,1.ALA合酶(限速酶，主要调节点）,（3）某些类固醇激素，如雄激素及雌二醇（睾酮还原物5-二氢睾丸酮）（4）镇静类或消炎类药物,诱导ALA合酶的生成,（1）血红素,别构抑制ALA合酶阻遏ALA合酶的生成,高铁血红素强烈抑制ALA合酶,（2）促红细胞生成素(EPO),缺氧时，EPO分泌,血红素合成,血红素合成,2.

4、ALA脱水酶、亚铁螯合酶对重金属敏感。如铅中毒，与酶结合，特征是贫血。,3 胆色素代谢,胆色素（bile pigment）是血红素的降解产物,主要包括胆红素（bilirubin）、胆绿素（biliverdin）、胆素原（bilinogen）和胆素（bilin）,胆红素代谢是胆色素代谢的中心,一、胆红素的来源与生成,体内以血红素为辅基的蛋白分解释放出的血红素为胆红素的直接来源,7080%的胆红素由衰老红细胞破坏、释放出的血红蛋白分解,1020%的胆红素来自组织非血红蛋白的血红素,极少部分来自骨髓造血过程中生成的血红蛋白或血红素，以及少量未成熟红细胞的分解产生,（一）胆红素的来源,（二）胆红素的生

5、成,血红素,胆绿素,珠蛋白,胆红素（游离型胆红素或未结合胆红素）,血红蛋白,微粒体,胆绿素还原酶,NADPH+H+,胞液,网状内皮系统,肝、脾、骨髓,（限速酶）,衰老的RBC,胆绿素,血红素加氧酶是胆红素生成的限速酶，需要 O2和NADPH参加，受底物血红素的诱导,胆红素显示亲脂、疏水的特性，易透过细胞膜,它透过血脑屏障进入脑组织时，它能抑制大脑RNA和蛋白质的合成作用及糖代谢；与神经核团结合可产生核黄疸，可引起脑组织不可逆损害。,在血液中主要与血浆清蛋白结合成胆红素-清蛋白复合物进行运输,1、胆红素的运输载体,胆红素结 合位点,结合胆红素20-25mg/dl（正常浓度）,二、胆红素在血液中的

6、运输,增加了胆红素在血浆中的溶解度，便于运输,限制胆红素自由透过各种生物膜，避免对组织细胞产生毒性作用,生理意义：,胆红素的转运 胆红素+清蛋白 胆红素清蛋白 1）清蛋白的结合，暂时限制胆红素毒性并促进其运输，2）不能透过肾，在尿中不出现，只存在于血液中，称 血胆红素，3）胆红素与清蛋白以非共价结合，不牢固、易解离，称 游离胆红素，4）以上胆红素还未经肝处理，统称为未结合胆红素。,2、影响胆红素-清蛋白结合的因素,过多的游离胆红素可与脑部基底核的脂类结合，并干扰脑的正常功能，称胆红素脑病或核黄疸。,有机阴离子：,脂肪酸、胆汁酸、磺胺类、抗生素、水杨酸,临床意义：,血浆,胆红素-清蛋白（未结合胆

7、红素）,竞争性有机阴离子（如磺胺类、脂酸等）,清蛋白,胆红素,脂性膜,胆红素-脂类,胆红素,1、肝细胞对胆红素的摄取,三、胆红素在肝细胞内的代谢,当血液入肝窦时，肝细胞膜上的特殊载体蛋白结合胆红素，使其从清蛋白分子上脱离，并被转运到肝细胞内,与胞液中Y和Z蛋白结合(主要是Y蛋白)，当Y蛋白结合饱合时，Z蛋白的结合才增多。这种结合使胆红素不能返流入血，从而使胆红素不断向肝细胞内透入,血中胆红素以“胆红素-清蛋白”的形式送输到肝脏,放射性标记胆红素实验表明，大约只需18分钟就可从血浆中清除50%的胆红素。,肝细胞内两种载体蛋白Y蛋白和Z蛋白起重要作用,两种载体蛋白(以Y蛋白为主)能特异性结合包括胆

8、红素在内的有机阴离子,“胆红素Y蛋白”(胆红素Z蛋白)形式送至内质网(耗能、可逆）。,如果肝细胞处理胆红素的能力下降，或者生成胆红素过多，超过了肝细胞处理胆红素的能力，则已进入肝细胞的胆红素还可返流入血，使血中胆红素水平增高。,Y蛋白是一种碱性蛋白，分子量为 4446kDa，约占肝细胞胞液蛋白质总量的2%,一种诱导蛋白，苯巴比妥可诱导Y蛋白的合成,甲状腺素、溴酚磺酸钠(BSP)和靛青绿(ICG)等可竞争结合Y蛋白，影响胆红素的转运,故又称Y蛋白为“配体结合蛋白”(ligand),由于新生儿在出生7周后Y蛋白才达到正常成人水平，故易产生生理性的新生儿非溶血性黄疸，临床上可用苯巴比妥治疗,当胆红素

9、浓度较低时，胆红素优先与Y蛋白结合。在胆红素浓度高时，则Z蛋白与胆红素的结合量增加。,Z蛋白是一种酸性蛋白，分子量为1214kDa，与胆红素亲和力小于Y蛋白。,肝细胞对胆红素的摄取主要通过特异受体、Y蛋白、Z蛋白与之结合并将其运至内质网，进一步转化,总结：,UDPGA,UDP,胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（BR-UDPGA-T）,双葡萄糖醛酸胆红素酯,结合胆红素,肝细胞对胆红素的转化作用（内质网）,2、,在内质网中，胆红素在胆红素尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶（BR-UDPGA-T）的催化下，接受来自UDP-葡萄糖醛酸的葡萄糖醛酸基，生成胆红素葡萄糖醛酸酯。称此时的胆红素为结合胆红素,结合胆红

10、素较未结合胆红素脂溶性弱而水溶性增强，与血浆清蛋白亲和力减小，故易从胆道排出，也易透过肾小球从尿排出,每分子胆红素可结合2分子葡萄糖醛酸,不易通过细胞膜和血脑屏障，因此不易造成组织中毒，是胆红素解毒的重要方式,范登堡试验（Van den Bergh）：,用来鉴别结合胆红素和未结合胆红素,用重氮试剂（重氮苯磺酸）与胆红素吡咯环上亚氨基反应，形成偶氮化合物，其在中性介质中呈紫红色,结合胆红素与重氮试剂直接反应，称为直接胆红素,未结合胆红素分子的吡咯环上亚氨基与丙酸基形成 氢键，必须先加入乙醇、甲醇或尿素等加速剂破坏 氢键，才能与重氮试剂反应，生成紫红色化合物，称为间接胆红素,两类胆红素的比较,未结

11、合胆红素 结合胆红素,水溶性 小 大,与葡萄醛酸结合 未结合 结合,经肾随尿排出 不能 能,细胞膜通透性与毒性 大 小,与重氮试剂反应 间接反应阳性 直接反应阳性,酯型胆红素直接胆红素 肝胆红素,常见其他名称,非酯型胆红素间接胆红素血胆红素游离胆红素,3、肝细胞对胆红素的排泄,肝细胞中结合胆红素,逆浓度梯度主动转运,肝在胆色素代谢中的作用是摄取、结合、排泄,胆红素在内质网经结合转化后，在胞浆内经过高尔基复合体、溶酶体等作用，运输并排入毛细胆管随胆汁排出,毛细胆管内结合胆红素的浓度远高于细胞内浓度,糖皮质激素诱导葡萄糖醛酸转移酶的生成，促进胆红素与萄萄糖醛酸结合,对结合胆红素的排出也有促进作用,

12、尿胆素原,中胆素原,粪胆素原,结合胆红素,游离胆红素,葡萄糖醛酸基,+6H,+12H,肠菌,尿胆素,中胆素,粪胆素,胆素(黄色),4、胆红素在肠道中的变化及胆素原的肠肝循环,（1）胆红素在肠道中的变化（还原）,门静脉,结合胆红素,胆素原,生理意义:可排出大部胆素原,体循环,原型,（2）胆素原的肠肝循环,尿胆素排0.54mg/d,生理情况下，肠道中约有10-20%的胆素原可被重吸收入血，经门静脉进入肝脏，大部分(约90%)以原形经胆汁分泌排入肠腔。此过程称为胆色素的肠肝循环,少量(10%)胆素原可进入体循环，可通过肾小球滤出，由尿排出，即为尿胆素原。,尿胆素原在空气中被氧化成尿胆素，是尿液的主要

13、色素,尿胆素原、尿胆素及尿胆红素临床上称为尿三胆。,血红蛋白,血红素,胆绿素,胆红素,珠蛋白,胆红素清蛋白复合物,血液,胆红素,Y,Z蛋白,胆红素-Y胆红素-Z,葡萄糖醛酸胆红素酯,胆素原,胆素排泄,葡萄糖醛酸胆红素酯,胆红素,胆素原,尿,胆素,网状内皮系统,肝,葡萄糖醛酸,肠肝循环,肠管,肾,胆色素的代谢过程,胆素原,4 血红素与胆色素代谢的医学问题,一、卟啉症（porphyria）,由于血红素合成障碍，使血红素的前体物卟啉类化合物在体内堆积，导致排泄增多，所引起的疾病称为卟啉症（porphyria）,酶缺陷引起,早期阶段,ALA和卟胆原在体内堆积，出现绞痛和神经系统紊乱，引起神经麻痹,晚期

14、阶段,卟胆原脱氨酶缺陷,粪卟啉原氧化脱羧酶缺陷,粪卟啉原堆积，其对光敏感，激活产生氧自由基，损害细胞，皮肤出现红斑、水疱，糜烂，结痂后留瘢痕或褐色素沉着,二、黄疸（jaundice）,正常人血浆中胆红素的总量不超过1mg/dl，其中结合型约占4/5,凡能引起胆红素的生成过多，或使肝细胞对胆红素处理能力下降的因素，均可使血中胆红素浓度增高，称高胆红素血症(hyperbilirubinemia)。,胆红素是金黄色色素，当血清中浓度高时，则可扩散入组织，可见巩膜、皮肤或粘膜黄染称为黄疸(jaundice)。,有时血清胆红素浓度虽超过正常，但仍在2mg/dl以内，肉眼尚观察不到巩膜或皮肤黄染，称为隐性

15、黄疸。,血清中胆红素浓度超过2mg/dl时，肉眼可见组织黄染,当血清胆红素达78mg/dl以上时，黄疸即较明显。,血红蛋白,血红素,胆绿素,胆红素,珠蛋白,胆红素清蛋白复合物,血液,胆红素,Y,Z蛋白,胆红素-Y胆红素-Z,葡萄糖醛酸胆红素酯,胆素原,胆素排泄,葡萄糖醛酸胆红素酯,胆红素,胆素原,尿,胆素,网状内皮系统,肝,葡萄糖醛酸,胆素原,肠肝循环,肠管,肾,胆色素的代谢过程,胆管、总胆管,是由于各种原因引起红细胞在单核-吞噬细胞系统破坏过多，释放过多的血红蛋白，造成血清未结合胆红素浓度过高所致，超过肝细胞的摄取、转化和排泄能力引起的黄疸。,溶血性黄疸,未结合胆红素 胆素原,结合胆红素,葡

16、糖醛酸,胆红素 胆素原,葡糖醛酸,胆素,胆素原,尿胆素原 尿胆素,红细胞大量破坏,胆红素,（2）主要特征 未结合胆红素 间接反应强阳性 血液：结合胆红素不变 直接反应阴性 尿胆素原和尿胆素显著增加 尿液：尿胆红素试验呈阴性反应,粪便：粪胆素原和粪胆素均增加 粪便颜色加深,未结合胆红素 结合胆红素,结合胆红素,葡糖醛酸,尿胆红素,阻塞性黄疸,红细胞破坏,胆红素,阻塞性黄疸（肝后性黄疸）（1）主要起因 胆道阻塞（胆结石、胆道蛔虫、肿瘤压迫胆管）（2）主要特征 结合胆红素 直接反应强阳性 血液 未结合胆红素不变 间接反应弱阳性 尿胆素原和尿胆素均减少 尿液 尿中有胆红素（阳性反应）,粪便：粪胆素原和

17、粪胆素均减少 粪便颜色变浅,由于肝细胞破坏，其摄取、转化和排泄胆红素能力降低所致。,肝细胞性黄疸,未结合胆红素 结合胆红素 胆素原,结合胆红素,葡糖醛酸,胆红素 胆素原,葡糖醛酸,胆素,胆素原,尿胆红素尿胆素原(),红细胞破坏,胆红素,（2）主要特征 未结合胆红素 间接反应 血液 双阳性 结合胆红素 直接反应 肝病早期：尿胆素原和尿胆素一般增加 尿液 尿中有胆红素（阳性反应）,粪便：粪胆素原和粪胆素均减少 粪便颜色变浅,各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细胆管内压力增大破裂，致使结合胆红素逆流入血,造成血清胆红素升高所致。,阻塞性黄疸,黄疸类型 发病原因 血 尿 粪 胆红素 未结合 结合 胆红素 胆素原 颜色,三种黄疸类型血、尿、粪的变化,正常 有 无或 无 少量 黄色 极微肝前性 红细胞破坏 增加 不变 无 显著 加深 或微增 增加肝原性 肝细胞病变 增加 增加 有 不定 变浅肝后性 胆管阻塞 不变 增加 有 减少 变浅或 或微增 或无 陶土色,Summary,掌握血红素生物合成的原料、部位、合成的主要过程及合成过程的调节（关键酶）；胆红素在肝脏内的转化（部位、非结合胆红素 结合胆红素）熟悉胆色素的概念、胆红素生成过程（限速酶）、血液中的运输（载体、生理意义）、胆色素的排泄（肠肝循环）熟悉胆色素及血红素代谢引起的卟啉症和黄疸了解血红素的结构、存在形式和胆红素的来源,