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1、酶在医学方面中的应用,深圳大学糖尿病基础与临床研究所Shenzhen University Diabetes Center（SUDC）,主要内容,1.前言2.酶与某些疾病的发生3.酶用于疾病诊断4.酶用于疾病治疗5.酶固定化用于新型药物设计和药物筛选6.总结,现代分子生物学认为生物活动的正常进行都依赖于机体内部生化反应的平衡和稳定，这种复杂而有序的生化反应需要酶来催化调节，以控制体内代谢的正常进行。因此，一旦疾病发生，究其根本原因都与酶有直接或间接的关系。机体内部发生的疾病，往往由于酶的功能失调，把酶作为药物，补充酶的不足，或调整酶的作用，可以达到治疗的目的；在某些疾病中个别酶过表达，这些酶可
2、以作为治疗的靶标。,前言,一、酶与某些疾病的发生,皮肤乳白色，毛发淡黄或银白色，瞳孔淡红，虹膜淡灰或淡红，半透明视网膜缺乏色素。,1.酪氨酸酶缺陷白化病,2.胱硫醚合成酶缺陷同型胱氨酸尿症,多发性血栓形成，晶体脱位，身体瘦长，蜘蛛样指（趾），轻中度智力低下。,智力低下，60%患儿有脑电图异常，头发细黄，皮肤色淡和虹膜淡黄色，惊厥，尿有“发霉”臭味或鼠尿味。,3.苯丙氨酸羟化酶缺陷苯丙酮酸尿症,二、酶与疾病诊断,酶在疾病诊断方面的应用,1、酶的诊断根据体内原有酶活力的变化来诊断疾病的方法，称为酶的诊断。2、诊断用酶利用酶作为试剂，来测定体内与疾病有关的代谢物质的浓度变化，利用该物质浓度的变化程度
3、作为诊断某种疾病及其病情严重程度的重要指标。,酶作为诊断指标,用酶作为诊断试剂,体检表中有关酶的选项,三、酶与疾病治疗,春秋战国时期已知用麴（曲）治疗消化不良的疾病。药用酶用酶来治疗疾病最早是以淀粉酶为代表的各类口服消化用酶。1952年，Innerfield将结晶胰蛋白酶静脉注射治疗脉管炎获得成功。,酶用于治疗疾病的发展历史,栓溶酶类与心血管疾病,溶菌酶,凝血酶,酶在疾病治疗方面的应用,1）在机体内的生理条件下具有较高活力和稳定性；2）对底物有较高亲和力,不受产物和体液中正常成分抑制；3）在体内有较长的半衰期，可缓慢地被分解或排出体外；4）酶制剂纯度高，不含其它毒性物质，来自非致病性酶源。,药
4、用酶的一般要求,酶与疾病治疗举例,1、什么是HCV,肝炎是一种危害性非常严重的疾病。分为甲肝（HAV）、乙肝(HBV)和丙肝(HCV)。甲肝、乙肝已经有各自的疫苗，因此得到了有效的控制。HCV病毒是一种正链RNA病毒，变异率很高，潜伏期非常长，毒性很高。美国NIH：未来20年内HCV感染将成为肝衰竭和肝癌的主要因素，将其列为“对患者的健康和生命危害极大，严重威胁社会和公共卫生”的疾病。,（一）酶在丙肝（HCV）治疗中的应用,2、NS3抑制剂与丙肝治疗,Victrelis（主要成分为Boceprevir，分子式C27H44N5O5，2011年5月获FDA批准上市），成为治疗丙肝的首个有效药物。N
5、S3：一种丝氨酸蛋白酶。是HCV病毒复制酶的重要组成部分，是HCV RNA复制时RNA进入复制酶核心部位的“必经之路”。Boceprevir是一种小分子蛋白酶抑制剂，能以类似于底物的方式与NS3结合，结合之后可捕获NS3活性部位的丝氨酸部分，起酮酰胺上羰基碳与丝氨酸共价结合，从而阻止了病毒RNA进入核心酶，抑制病毒复制，达到治疗丙肝的目的。,3、NS5B与丙肝治疗,NS5B：HCV病毒复制酶的核心部分，以原RNA为模板合成一条反链RNA，在以此RNA为模板合成一条正链RNA，完成病毒复制。NS5B 氮端开始的530多个氨基酸构成其催化中心。形状如人右手掌，分为拇指区、手指区和手掌区。,手指区和
6、拇指区是调控该酶与RNA相互作用的区域，手指区与拇指区由两条loop区域连接起来，通过loop的调节，当手指区和拇指区处于关闭状态时，将催化HCV RNA复制。目前已经设计出了多种NS5B的别够抑制剂，通过与NS5B上的别构位点结合，从而使其手指区与拇指区不能关闭，从而抑制HCV复制，达到治疗HCV的作用,几种NS5B别构抑制药物与NS5B的作用,1、AD是如何发生的,淀粉样蛋白前体基因和早老素基因等的突变，导致-淀粉样蛋白（A）异常分泌和产生过多，在脑组织内沉积，对周围的突触和神经元具有毒性作用，可破坏突触膜，最终引起神经细胞死亡。A沉积导致AD的其他病理变化，是AD发病的核心环节。淀粉样前
7、体蛋白由-分泌酶裂解形成APPS，是一种神经营养性物质；而细胞还存在-分泌酶和-分泌酶，淀粉样肽先是由-分泌酶在淀粉样前体蛋白671位点切开，生成A的N端，再被-分泌酶在713-716附近位点裂解，产生A40-42，A42就是AD的元凶。,（二）酶在老年痴呆（AD）治疗中的应用,淀美国格兰史克公司开发出了可口服的-分泌酶抑制剂，可特异与-分泌酶催化部位的两个天冬氨酸残基结合，从而将其抑制。中药成分姜黄素，也可抑制-分泌酶活性，从而对AD有一定的疗效。,1、什么是糖尿病,（三）酶在糖尿病治疗中的应用,糖尿病分为1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖尿病是一种自身免疫疾病，常见于青少年，遗传原因。但不常见
8、，只占总糖尿病病例的5%到10%。2型糖尿病是我们常见的糖尿病，占患者总数的90%以上。病因：胰岛素分泌不足或完全丧失；胰岛素抵抗。无论是1型还是2型糖尿病，都会导致血液中的葡萄糖无法被利用，进而引发糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。,2、胰岛素抵抗导致糖尿病,胰岛素抵抗：机体细胞对胰岛素不敏感。原因：胰岛素受体损伤。酪氨酸蛋白磷酸酶1B（PTP1B）在胰岛素信号转导通路中是一种关键酶，在通路中是负调控作用。胰岛素受体可以发生自磷酸化从而启动下游信号。PTP1B是胰岛素受体自磷酸化的抑制酶。胰岛素与胰岛素受体亚基结合，改变亚基构象随之产生PTP1B的解除酶蛋白酪氨酸酯酶，是P
9、TP1B对胰岛素受体的自磷酸化抑制解除，胰岛素受体自磷酸化发生，产生下游信号通路。,联麦氧钒（BMOV）可以与PTP1B特异结合，影响其活性，将其抑制。作用机理如下：距离催化微点Cys215残基2nm处存在一个变构抑制位点，联麦钒在此位点结合其螺旋3和6，限制了PTP1B WPD套环的构象变化（对抑制自磷酸化起决定作用），将其活性抑制。,联麦氧钒的作用机制,3、在肠道中控制血糖,-葡萄糖苷酶抑制剂是一类以延缓肠道碳水化合物吸收而达到治疗糖尿病的口服降糖药物。-葡萄糖苷酶抑制剂是比较成熟的治疗糖尿病药物，已广泛应用于临床。,其作用机制为：竞争性抑制位于小肠的各种-葡萄糖苷酶，使淀粉类分解为葡萄糖
10、的速度减慢，从而减缓肠道内葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。,-葡萄糖苷酶抑制剂作为调节血糖的药物，与其它药物配合治疗糖尿病。有了-葡萄糖苷酶抑制剂，糖尿病患者可以开口大吃了！,连任了，我再吃,FUCK!,（四）酶在白血病治疗中的应用,L-天冬酰胺酶能将血清中的天冬酰胺水解为天冬氨酸和氨，而天冬酰胺是细胞合成蛋白质及增殖生长所必需的氨基酸。正常细胞有自身合成门冬酰胺的功能，而急性淋巴细胞白血病等肿瘤细胞则无此功能。因而当外来天冬酰胺酶使天冬酰胺急剧缺失时，肿瘤细胞因既不能从血中取得足够天冬酰胺，而又不能自身合成，使其蛋白质合成受阻，增殖受抑制，进而不能生长、存活。,凝血酶纱布，治疗血友病患者的出血
11、；补充SOD（超氧化物歧化酶），清楚体内自由基，可以抗衰老，预防癌症、糖尿病等多种疾病（补Zn、Cu、Mn等）；异柠檬酸裂解酶（ICL）抑制剂用于治疗肺结核 端粒酶作为靶标用于治疗癌症；以DNA拓扑异构酶为靶标的环丙沙星，已经作为抗肿瘤药物上市；,（五）酶在其它疾病治疗中的应用,四、酶固定化用于新型药物设计和要素筛选,（一）药用酶固定化 制备药用固定化酶的方法很多,但当前采用较多的是微囊化包埋法,即将酶溶液包裹在半透膜内,制成微球或微囊的剂型。这种剂型既可防止酶脱落或直接与微囊外环境接触,又能使小分子底物迅速透过膜与酶接触,其反应产物也能扩散到膜外。,（1）固定于体内法 将某一种固定化酶植入或
12、包埋于人体某一组织中,让其长期发挥作用。例如：门冬酸胺酶对白血病有一定疗效,若将其与人造血管材料制成固定化酶,再植入人休某一段动脉中,可大大改善白血病人的症状。（2）自由于体内法,通过口服入胃肠道。如吞服固定化脉酶与尿酸酶微囊可治疗尿毒症。当人的肾脏功能衰竭时,就不能及时排出体内新陈代谢的最终产物,如尿素和尿酸等,导致各种中毒症状。脉酶可以把尿素转化成NH4+和HCO3,并将有毒的NH4+结合到含氮化合物中,消除毒性；尿酸酶把尿酸成尿液排出。服酶和尿酸酶微囊能长期、有效地发挥解毒作用。,药用酶固定化应用,（3）能自由循环于体内法 将某些酶的微囊注入血管内随血液自由循环,可持久地发挥疗效。例如,
13、造成儿童智力低下的苯酮酸尿症（PKU）,是机体缺乏苯丙氨酸轻化酶而不能将苯丙氨酸转化成酪氨酸,而生成多量苯丙酮酸引起的。注射苯丙氨酸经化酶微囊可治疗该病。（4）把胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶等抗炎酶固定于纤维素上,制成敷料代替纱布,能使伤口更易愈合。,药用酶固定化应用,由于中草药多来源于植物，只有这些植物中的一些特定小分子成分，才是其中的药效成分。很多药物的作用就是通过与细胞中的酶的作用来发挥作用的。也就是说药物能与这些酶结合。利用酶与靶标的亲和作用，固定化靶酶技术用于药物筛选。目前，结合亲和色谱技术（FAC）的固定化靶酶技术在中药活性成分筛选中得到了广泛的应用。,（二）酶固定化用于中药成分提取,山东大学以神经内肽酶为靶标筛选治疗AD的天然药物 中国药科大学以-葡萄糖苷酶为靶标在中药中筛选治疗糖尿病的降血糖药物 西北大学以血管紧张素转化酶为靶标在天然药物中筛选起抑制剂用于治疗心血管疾病 中国科学技术大学以DNA拓扑异构酶为靶标在中药中筛选抗肿瘤药物,总结,酶对调节机体正常功能具有十分重要的作用。酶具有高效专一的催化功能，使其在疾病预防和治疗中显示出疗效高、作用明确、针对性强的特点。由此可见，酶在医学方面的应用有着广阔的前景。,谢谢！请大家批评指正哦！,
