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1、核酸化学1,2014-3-17,核酸,最初是指从细胞核中分离出来的酸性物质,1869年米歇尔从脓细胞中提取到一种富含磷元素的酸性化合物，称为“核质”。但核酸(nucleic acids）这一名词在20年后才被正式启用。,核酸的种类,核酸（nucleic acid）是一类重要的生物大分子，是生物遗传的物质基础。依据其化学组成,核酸分为：脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid,DNA)核糖核酸(ribonucleic acid,RNA),DNA的种类和分布,RNA的种类和分布,核酸的生物功能,核酸是遗传变异的物质基础核酸参与遗传信息的传递参与蛋白质的生物合成参与RNA转录后的加工
2、修饰参与基因表达调节,DNA的功能,(1).间接的证据包括：.DNA分布在染色体内，是染色体的主要成分，而染色体是直接与遗传有关的；.细胞核内DNA含量十分稳定，而且与染色体数目的多少有平行关系，体细胞(则双倍体)DNA含量为生殖细胞(单倍体)DNA含量的两倍；.DNA在代谢上较稳定，不受营养条件，年龄等因素影响；.可作用于DNA的一些物理和化学因素，如紫外线、X射线等都可以引起遗传特性的改变。,(2).直接的证据：1944年艾弗里（Avery）等人进行了肺炎双球菌的转化实验。从光滑型肺炎球菌(有荚膜，菌落光滑)分别提取DNA、蛋白质及多糖物质，并分别与粗糙型肺炎球菌(无荚膜，菌落粗糙)一起培
3、养，发现只有DNA能使一部分粗糙型细菌转变成为光滑型，且还可以继续繁殖。而且转化率与DNA的纯度有关，DNA越纯，转化率越高。从而首次证明 遗传物质是DNA而不是蛋白质。,RNA的生物学功能,tRNA 起携带和转移活化氨基酸的作用rRNA 与各种蛋白质结合构成核糖体，它 是合成蛋白质的细胞器。mRNA 是蛋白质合成的模板。,1.指导蛋白质的生物合成DNA转录形成3类主要的RNA,2.遗传物质 在病毒中RNA也是遗传物质3.具有生物催化剂功能（核酶）,遗传物质必须具备的特点,必须稳定地含有关于有机体细胞结构、功能、发育和繁殖的各种信息必须能精确地复制，这样后代细胞才能具有和亲代细胞相同的信息必须
4、能够变异，如果没有变异，生物就不能改变、适应，进化也不能发生,核酸与疾病,核酸的利用、医疗医药,具有天然结构的核酸药物：辅酶A，ATP，辅酶I,腺苷天然结构碱基，核苷，核苷酸类似物：三氟胸苷，阿糖胞苷，五氟尿嘧啶反义药物基因治疗,基因治疗,基因治疗指应用DNA重组技术，将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病,以达到治疗的目的。,核酸的元素组成,基本元素：C H O N P核酸的元素组成有两个特点：一般不含SP含量较多，并且恒定（9%-10%）因此，实验室中用定磷法进行核酸的定量分析。DNA9.9%RNA9.5%,核酸的分子组成与基本结构,嘧啶(pyrimidine),
5、胞嘧啶(cytosine,C),尿嘧啶(uracil,U),胸腺嘧啶(thymine,T),碱 基,嘌呤(purine),腺嘌呤(adenine,A),鸟嘌呤(guanine,G),碱 基,-D-2-脱氧核糖-D-核糖,DNA：-D-2-脱氧核糖(deoxyribose)RNA：-D-核糖(ribose),核苷（nucleoside）,核苷 戊糖+碱基 糖与碱基之间的C-N键，称为C-N糖苷键,核苷酸（nucleotide）,核苷（脱氧核苷）和磷酸以磷酸酯键连接形成核苷酸（脱氧核苷酸）,核苷酸的连接,核苷酸之间以磷酸二酯键连接形成多核苷酸链，即核酸,核苷酸的连接,核苷酸之间以磷酸二酯键连接形成
6、多核苷酸链，即核酸,核苷酸的连接,核苷酸之间以磷酸二酯键连接形成多核苷酸链，即核酸,链的延伸方向53,核苷酸衍生物,继续磷酸化,cAMP,cGMP,环化磷酸化,环化核苷酸,DNA,DNA的中文名称由 五种元素组成,脱氧核糖核酸,C、H、O、N、P,DNA分子的基本单位,DNA分子的基本单位：,脱氧核苷酸,1分子磷酸,1分子脱氧核糖,1分子含氮碱基,1分子脱氧核苷酸=+.,脱氧核苷酸,碱 基,A,G,C,T,磷酸,脱氧核糖,腺嘌呤脱氧核苷酸,胞嘧啶脱氧核苷酸,鸟嘌呤脱氧核苷酸,胸腺嘧啶脱氧核苷酸,DNA分子的基本单位：脱氧核苷酸(四种）,磷酸脱氧核糖交替连接,DNA分子结构模型-脱氧核苷酸链,脱
7、氧核苷酸单链,脱氧核苷酸 DNA,？,DNA的分子结构,DNA的一级结构,构成核酸的各个单核苷酸之间连接键的性质单核苷酸的数目排列顺序,书写方法,5 pApCpTpGpCpT-OH 3,5 A C T G C T 3,DNA一级结构的特点,真核生物DNA重复序列高度重复中度重复单一序列间隔序列/插入序列：不编码蛋白质或RNA间隔：基因之间插入：基因内部（内含子）回文结构,真核“重复”,存在于非编码区的串联重复序列，在基因组中约占5。,真核间隔序列,外显子 具有实际编码意义的结构基因序列；内含子 不具有编码意义的碱基序列，又称插入序列,真核生物成熟mRNA的与原核生物的区别：真核生物：转录和翻译
8、是分开进行的原核生物：转录和翻译耦合,真核生物：先在核内转录生成前体mRNA，核不均一RNA（heterogeneou nuclear RNA，hnRNA）（在细胞核内合成的mRNA的初级产物）经过剪接成为成熟的mRNA,回文结构,两个顺序列相同的拷贝在DNA链上呈反向排列。在基因组中约占5，常见于基因调控区,DNA一级结构的特点,原核生物DNA基因重叠多顺反子不含间隔序列/插入序列,原核“重叠”,重叠基因（everlapping gene）：指两个或两个以上的结构基因共同一段DNA顺序的现象。,多顺反子由多个结构基因串联在一起，受同一个启动序列调控，转录生成一个mRNA,翻译生成多个蛋白质,
9、称此为多顺反子mRNA单顺反子一个编码基因转录生成一个mRNA分子，并指导翻译一条多肽链,遗传信息量与遗传装置扩增与复杂化,C值（C-value）,C值悖论,DNA的分子结构,DNA的二级结构（双螺旋）,DNA的碱基组成特点Chargaff定律所有DNA中腺嘌呤与胸腺嘧啶的摩尔含量相等，（即A=T）;鸟嘌呤与胞嘧啶的摩尔含量相等，（即G=C）。碱基当量定律：嘌呤碱总量=嘧啶碱总量。（即A+G=T+C）,同向平行相连？,DNA分子结构模型-脱氧核苷酸双链平面结构,DNA两条链如何连接而成的？,DNA两条链如何连接而成的？,DNA分子结构模型-脱氧核苷酸双链平面结构,两链反向平行连接?,A,G,T
10、,C,T,A,DNA分子结构模型-脱氧核苷酸双链平面结构,DNA两条链的四种碱基如何配对？,氢键,碱基过互补配对原则：A=T,CG,碱基对,思考：在双链DNA中，A和T,G和C在数量上什么关系？在单链中呢？,DNA两条链条链的空间结构是怎样的？,(反向平行双螺旋结构),DNA分子结构模型-脱氧核苷酸双链空间结构,DNA双螺旋结构模型,DNA分子结构模型-脱氧核苷酸双螺旋结构,A,A,A,T,T,T,G,G,G,G,C,C,C,A,T,C,（1）两链反向平行盘旋而成,（2）外侧：磷酸脱氧核糖 基本骨架,（3）内侧：碱基互补配对 A=T,CG,DNA双螺旋结构的主要特点,DNA分子的特性,A,A,
11、A,T,T,T,G,G,G,G,C,C,C,A,T,C,不同DNA碱基对的排列顺序是千变万化的。,外侧：磷酸脱氧核糖骨架稳定,内侧：碱基通过氢键配对，连接牢固,稳定性,多样性,特定DNA碱基对的排列顺序特定。,特异性,DNA双螺旋结构模型要点,DNA分子由两条相互平行但走向相反的脱氧多核苷酸链组成，两链以-脱氧核糖-磷酸-为骨架，以右手螺旋方式绕同一中心轴构成双螺旋。,DNA双螺旋结构模型要点,碱基垂直螺旋轴居双螺旋内側，与对側碱基形成氢键配对（互补配对形式：A=T;GC）。相邻碱基平面距离0.34nm，螺旋一圈螺距3.4nm，一圈10对碱基。,氢键维持双链横向稳定性，碱基堆积力维持双链纵向稳
12、定性。,T,A,G,C,DNA双螺旋结构模型要点,Watson和Crick提出的DNA双螺旋结构属于B型双螺旋，它是以在生理盐溶液中抽出的DNA纤维在92%相对湿度下进行X-射线衍射图谱为依据进行推测的，这是DNA分子在水性环境和生理条件下最稳定的结构。在不同的湿度和离子强度时，还可形成A、Z等各种象。,DNA结构的多态性,A-DNA和Z-DNA,当DNA处于转录状态时，DNA模板链与由它转录所得的RNA链间形成的双链就是A-DNA。Z-DNA构象在转录区上游离转录区近时，抑制转录。只有当ZDNA变成BDNA后，转录才被活化。ZDNA构象有转录起始的调节活性。,DNA的结构,DNA的三级结构,
13、在DNA二级结构基础上，双螺旋的扭曲或再次螺旋就构成了DNA的三级结构，包括不同二级结构单元间的相互作用、单链与二级结构单元间的相互作用以及DNA的拓扑特征。,常见的三级结构有1.三链DNA（H-DNA）2.四链DNA 3.超螺旋4.染色体和核小体,DNA超螺旋结构,超螺旋 当DNA分子在溶液中以一定的构象存在时，双螺旋处于能量最低的状态，此为松弛态；如果这种正常的DNA分子额外地多转几圈或少转几圈，就会使双螺旋中存在张力。当DNA分子的两端是固定的，或是环状分子，则这种额外的张力就不能释放掉，DNA分子就会发生扭曲，用以抵消张力。这种扭曲称为超螺旋，即双螺旋的螺旋。在生物体内，绝大多数的DN
14、A是以超螺旋的形成存在的,超螺旋,染色体,染色质（chromatin）特指真核细胞核内发现的DNA和蛋白质的复合体。在染色质中双链DNA是线状长链，以核小体的形式串联存在。,DNA复制/修复,P338图14-2、图14-5，P346,DNA的功能,DNA是携带遗传信息的载体，是生物体发育的蓝图,DNA,基因基因组人类基因组计划(human genome project,HGP)基因治疗,“辛西娅”（Synthia，意为“人造儿”）,体外将腺苷脱氨酶基因插入反转录病毒 让该病毒感染体外培养的患儿免疫系统的白细胞 患儿白细胞因反转录而获得腺苷脱氨酶基因 将此白细胞重新注射到患儿体内 患儿获得合成腺
15、苷脱氨酶能力,1990年9月14日，4岁Ashanti成为美国政府批准的基因治疗第一人,1999年“杰辛格”基因疗法失败.18岁的泽西杰辛格患有鸟氨酸氨甲酰基转移酶(OTC)缺失症，接受基因疗法后意外死亡。,基因治疗药物,2003年10月16日，拥有自主知识产权的重组人p53腺病毒注射液(Gendicine)获得国家食品药品监督管理局批准的新药证书。这是世界上第一个获得正式批准的基因治疗药物。,细胞分裂结束到下一次细胞分裂结束所经历的过程。分为：G1期(gap1)，分裂完成到DNA复制之前。S期(synthesis phase)，DNA复制阶段。G2期(gap2)，DNA复制完成到分裂之前。M期，又称D期，分裂开始到结束。,p53 gene,Glybera,2012年，欧洲药品局（EMA）批准了西方国家第一个基因治疗药物，该药用于治疗一种极其罕见的遗传性疾病脂蛋白脂肪酶缺乏症（LPLD），每名患者花费高达120万欧元，该药创造了昂贵现代医药的新纪录。LPLD的发病率不超过百万分之一或二，患者无法处理血液中的脂肪颗粒，同时具有急性及潜在致命性胰腺炎症风险。,
