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1、卵园孔未闭介入封堵指针今天还是明天?,安徽医科大学第一附属医院心内科 徐 岩,PFO最常伴随的临床综合征,栓塞（尤其是卒中）；偏头痛。所以，PFO是否需要治疗，主要取决于PFO与卒中及偏头痛（尤其是卒中）之间是否有病因学关系。,1877年德国病理学家Cohnheim等就发现源于静脉系统的栓子可通过心房的右向左分流进入体循环形成反常栓塞，认为PFO是脑卒中发病的一个潜在危险因素。（Cohnheim J，Thrombose und embolie.Vorlesung,ber allgermeine Pathologie.Berlin,Hirschwald,1877;1:134）,2009年个案报道
2、,66岁，女性，肥胖，突发呼吸困难8周；经胸和食道超声显示自左室、左房穿过PFO经三尖瓣一直到下腔静脉一条状包块；急诊外科手术明确为穿过PFO的大血栓合并两侧主肺动脉栓塞。,最早提出问题的人（1953年）加拿大Manituba大学Elliott和Beamish医师,总结了1926-1953年文献报告的29例个案和自己医院的2个PFO死亡病例，发现伴有左心系统血栓的患者不在少数。提出以“Paradoxical embolism”替代“Embolic occlusion of PFO”。,隐源性卒中（Cryptogenic Stroke）,1988年有人发现，在60例55岁以下CS患者中竟然有40
3、%ECHO检查中发现PFO，而在100例对照者中PFO检出率仅10%（P0.01）。在找不到任何易患因素的患者中26例具有PFO（发现率高达54%）。作者认为，PFO引起的反常性栓塞就是卒中的原因。,（Lechat P，et al：N Engl J Med，1988；318：1145-52）,支持PFO引发CS的依据,对598例卒中年轻患者的前瞻性研究发现，37%患者伴有PFO、1.7%伴有ASA，8.5%患者既有PFO又有ASA。发现同时具有PFO和ASA是反复卒中的高危因素（Mas JL，et al：N Engl J Med，2001；345：1740-6）。2002年发表的PFO-ASA
4、研究支持上述结论：年轻卒中患者中PFO检出率高达46%（Lamy C，et al：Stroke，2002；33：796-11）。,前瞻性性研究结果,2006年SPARC试验显示，PFO不是脑血管事件的独立危险因素。585人中，有140例PFO患者，在中位时间为5.1年的随访期间，41例发生了脑血管事件。进一步分析显示，经年龄和合并症校正后，PFO患者发生脑血管事件的危险并未显著增高。这项迄今为止最大的前瞻性队列研究且给出了阴性结果：在一般人群中，PFO并不是卒中的独立危险因素。,J Am Coll Cardiol 2006,47(2):440,PISS研究（631例卒中患者）结果也不支持PFO
5、与卒中之间存在密切关系,Homma S，et al.Circulation,2002;105:2625-31,偏头痛和血管性头痛,偏头痛是年轻人卒中的危险因素之一，尤其是没有动脉硬化因素的患者；有研究发现，17例伴偏头痛的PFO患者，在封堵PFO后5例偏头痛不再发作，10例程度明显改善（Morandi E，et al.J Interv Cardiol，2003；16：39-42）；偏头痛患者中PFO检出率高达48%，而无偏头痛者仅23%（P0.05）（Anzola GP，et al.Neurology，1999；52：1622-5）；治疗性研究也支持PFO与偏头痛有关。162例PFO伴偏头痛患
6、者，PFO封堵后偏头痛明显减轻。56%患者头痛不再发作，14%患者发作频度减少一半以上（Reisman M，et al.J Am Coll Cardiol，2005；45：493-5）；另一项研究同样发现，89例伴偏头痛的PFO或ASD患者经封堵后，76%患者偏头痛消失或明显改善（Azarbal B，et al.J Am Coll Cardiol,2005;45:489-92）。但是，偏头痛与是否伴有右向左分流之间的关系尚不明确。,治疗性研究结果,外科手术获得的结果,虽然外科手术修补PFO简单，但绝大多数患者难以接受，手术并发症较多。所以相关研究很少；Homma S 等对 28例PFO伴有隐源
7、性卒中又拒绝服用华法令的患者施行了开胸手术。术后随访19个月，14%仍有卒中或TIA发作，但发作者均为45岁以上患者。认为，手术不一定持续有效（Homma S，et al.Stroke，1997；28：2376-81）；Devuyst G等描述了30例PFO伴卒中或TIA患者外科手术后随访的情况。这些患者均小于60岁，且具备下属4条中至少2条；1）临床上脑血管事件反复发作或MRI多发性梗塞病灶；2）PFO同时伴有ASA；3）超声造影左房内至少50个微泡；4）卒中前有Valsalva动作或咳嗽。术后随访2年中未用抗栓药物，无卒中或TIA发作，MRI也未发现新的梗塞灶（Devust G，et al
8、.Neurology,1996;47:1162-6).,虽然无法根据零星的报告获得结论,但这些早期的报告为后来的介入治疗提供了有价值的线索.,最早吃螃蟹的人（1992年）美国哈佛医学院儿科医院Bridges等,对36例PFO伴反复卒中或TIA患者行经皮PFO介入封堵术，成功率100%。术后随访8.4个月，无卒中或TIA发作。认为，经皮封堵PFO可能有效。,初步的的证据(2004,Windecker S等：对照性研究结果发表,JACC）,研究设计,对308例隐源性卒中伴PFO且有反复脑血管事件危险的患者进行治疗性研究；在1994-2000年间，158例以药物治疗，150例作经皮封堵；入组时，分入
9、经皮介入封堵组的患者右向左分流量更大（P0.01），更容易发生脑血管事件（P=0.03）；随访4年。,结 果,与药物治疗组比较，经皮封堵组患者联合终点（死亡、卒中和TIA）发生率趋于降低（8.5%vs 24.3%，P=0.05）；对于脑血管事件发生不止1次的患者，经皮介入完全封堵PFO的患者反复卒中和TIA发生率比药物治疗患者明显减少（7.3%vs 33.2%,P=0.01）。,死亡/反复卒中/TIA发生情况,反复卒中/TIA发生情况,不同治疗亚组分析,过去事件发生1次患者亚组分析,总体事件发生率比较,前瞻性研究,66例伴有CS的PFO患者；超声多普勒检查在房水平有右向左分流并在经颅超声中发现
10、微泡；在封堵之前CS发作16.57次/100病人年；介入封堵成功率100%；封堵后平均随访3.73年无CS发作；术后12个月41.7%患者仍有残余右向左分流，20%患者经颅超声仍有微泡；结论：经颅对比剂多普勒对选择介入治疗很有价值，介入封堵对合并CS的PFO患者有效。,自身对照研究,76例症状明显的PFO患者；症状及表现形式：16卒中、32例反复TIA、28例偏头痛并经MRI证实有脑缺血；平均随访13.72.4个月；结果：所有病例无卒中和其他神经系统症状发生；卒中和TIA患者中总偏头痛积分无变化；所有病例中，偏头痛积分好转，其中35例（46%）不发作、27例（36%）明显缓解、14例（18%）
11、无好转。结论：对绝大多数症状严重的PFO患者介入治疗有效。,证明介入手术安全性的研究,1994-2003年对457例PFO（其中169例伴有ASA）进行了封堵；事件（包括卒中/TIA）发生率为1.9%；手术并发症很低（Schrader R，et al.J Interv Cardiol,2003;16:543-51)。,荟萃分析结果,多数文章来源于MEDLINE资料；10例以上，随访超过1年，比较经皮封堵和药物治疗效果的论著；对复发性神经学事件进行二级预防；包括10项经导管封堵研究（1355例）和6项药物治疗研究（895例）PFO患者；旨在整合有关PFO导管治疗和药物治疗方面的相对获益情况。（P
12、aul K，et al.Annal Intern Med，2003；139：753-60）,结 果,经导管介入治疗神经学事件年发生率0-4.9%,各类并发症发生率1.5-7.9%；药物治疗者神经学事件年发生率3.8-12%；介入治疗组基线水平(研究前)多发性血栓事件更多；药物治疗组基线水平年龄较大、糖尿病和吸烟率更高。,结 论,经导管介入封堵PFO有可能对预防反常性卒中更为有效；还需要进行随机临床试验进行比较。,来自希腊的最新研究报告,103例ASD和PFO患者接受封堵治疗；其中33例为反复卒中的PFO患者；平均随访24.314.5个月；结果：成功封堵102例（PFO全部成功），并发症5%，均
13、为轻度；33例PFO患者封堵未再发生神经系统症状。,美国FDA的态度,2007年之前缺乏前瞻性随机对照研究结果；FDA尚未批准任何产品进入临床应用；2007年FDA召集CSDP会议讨论：1）为何随机化临床研究迟迟不能完成？2）随机化临床试验能回答有效性问题吗？3）如何改变方案才能保证尽快完成随机化临床试验？,流行病学,35%儿童卵圆孔保持开放，原因不明；在965例心脏正常尸体解剖中发现，PFO总体发生率27%，随年龄增大逐步减少；回顾性调查发现PFO与CS之间有联系：与原因明确的卒中患者比较（21-23%），SC患者更多合并PFO（45%-54%），但前瞻性观察研究不支持PFO是CS的病因推测
14、。,CSDP前两次会议决议,1997年：对CS后PFO患者的封堵有效性和安全性评估还需要随机化对照临床试验检验；2002年：资料仍不充分，回顾性研究对高危患者获益结果不能作为有效证据。重申随机化试验的重要性，并提出试验的临床终点应为2年卒中和死亡。由于缺乏资料，2000和2002年FDA批准在PFO伴反复CS患者中对药物治疗无效并假设为反常性栓塞的病人中可以使用介入封堵治疗。但每年不应该超过4000例。2006年在Review过程中发现远超过4000例，终止了上述批件执行。现仅可用于符合上述指针患者的研究性植入。,FDA不批准的理由,不能确定PFO 与CS之间的病因学关系；药物治疗研究受众多因
15、素影响，多设计上有缺陷，应该有随机对照研究来明确疗效；在CS合并PFO患者人群中干扰因素极多，所有的矫正方法均不足以弥补组间的不平衡因素，必须开展随机化试验；现有的研究在很大程度上治疗方式选择受到患者或医生主观意见的影响，结果不客观；直到2007年，虽然有机构开始了随机化试验，但由于患者和医师积极性均不高，入组极慢。,2007年CSDP召开的原因和意见,原因：器械厂商敦促FDA访问随机试验的必要性；意见：FDA、ACC、ASA、AHA、AAN代表的理由不太一致，两种治疗方法的疗效评估上意见有部分分歧。但结论一致：必须尽快开展药物和器械两方面治疗的随机化对照临床研究。小组最终同意ANN、AHA、
16、ASA的指南：对PFO患者封堵预防CS的有效性和安全性证据尚不充分。确定必须等待随机化临床试验结果。不鼓励以ASD封堵器械治疗PFO。,相关指南的建议,ACCP（2004）：CS患者应接受下列一种抗血小板治疗方案：1）阿斯匹林50-325mg/d；2）阿斯匹林25mg和双密达膜200mg，bid；3）除非伴深静脉血栓，不主张以华法林替代抗血小板药物；AAN（2004）：抗血小板药物与华法林之间是否有差别证据不足；PFO封堵疗效证据不足；ACC/ASA（2006）：对PFO发生缺血性卒中或TIA患者予以抗血小板治疗以预防发作是合理的（IIa类，级）；对合并其他指针的患者可给予华法林（Iia类，C级）；BPFO首次卒中作PFO封堵缺乏推荐证据；PFO反复卒中且药物治疗无效可考虑PFO封堵。,2009AHA/ACC/ASA科学忠告,缺乏明确的干预PFO合并CS治疗方法；虽然众多观察性研究强烈提示CS与PFO有关，但在大多数患者中不能建立病因学关系；治疗选择包括抗血小板、抗凝、外科手术和介入封堵；主要争执热点是究竟药物治疗还是封堵治疗更好，但缺乏前瞻、随机、对照临床试验证据；虽然FDA积极呼吁开展随机临床试验，但病人入组情况迟缓；本忠告呼吁所有相关医务者（包括心血管病、神经病学、外科学、内科学、放射学专家关注并促使这项化时代意义的随机试验尽快完成。,经批准正开展的试验,
