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1、第七章 染色体病,学习要求,掌握：核型、核型分析、染色体组、染色体病。染色体畸变概念、类型和机理。,染色体畸变描述方法和规则(简式、繁式)。染色体病的主要核型:(21三体/13三体/18三体/45,X/46,XXY)。,熟悉：染色体形态结构、类型、分组。,了解：染色体畸变的传递和后果。,染色体是遗传物质的载体，染色体结构、数目 改变会引发疾病。对正常染色体、染色体核型、染色体畸变等知 识的熟悉和了解是医学生必需的。通过核型分析、性染色质检查等，可以从不同 角度了解人类染色体与疾病的关系。,第一节 人类正常染色体结构、类型,一、中期染色体形态结构,主缢痕,次缢痕,着丝粒,短臂（p）,长臂（q）,
2、随体,端粒,动粒,着丝粒,次缢痕,纺锤丝,二、染色体类型,生物染色体四种类型,1/25/8,6/87/8,8/8,近中部,近端部,端部,人类无,87654321,中部着丝粒,近中着丝粒,近端着丝粒,1号,2号,14号,着丝粒在染色体上的位置,中部,三、人类正常核型,(一)Denver(丹弗)体制 1960(Denver)1995共8次国际会议制订“人类细 胞遗传学国际命名体制”(An International Syst-em forHuman Cytogenetic Nomenclature;ISCN)。国际上统一了染色体命名符号和编写术语体系。,常染色体：1-22性染色体：X、Y,23对,
3、Denver体制依染色体大小、着丝粒位置等进行了 人类染色体的编号、分组，制订了识别标准。,核 型 式：核型的描述格式；如；男-46,XY；女-46,XX。,核 型：一个细胞全部染色体排列构成的图型。,核型分析：对待测细胞染色体按丹佛体制进行配对、排 列和判定分析的过程。,组 型：人类染色体按丹佛体制制作的模式化标准图象。,（二）非显带染色体的核型及识别 常规方法制得的中期染色体标本。依Denver体制：人类常染色体从大小编序1-22；依大小、着丝粒位置分7组(A/B/C/D/E/F/G)，性染色体-X、Y。染色体经配对、分组排列成图形-核型。分析结果：核型式书写；正常核型：女-46,XX、男
4、-46,XY。,人类染色体大小排序,人类染色体组主要特点,A组B组 C组D组E组F组G组,亚中着丝粒,中部着丝粒 1,4 5,亚中着丝粒,6 12、6X7,亚中着丝粒 9,13 14 15,近端着丝粒 有或无,亚中着丝粒,中部着丝粒 16,19 20,中部着丝粒,2122、Y,近端着丝粒 有或无,1、人类染色体分组,46,XX 46,XY,（1）45,X（2）47,XXY（3）46,XY,+18,-21（4）69,XXY（5）46,XY/45,X（6）46,XY,1q+,（7)45,XX,-D,-G,+t(Dq;Gq)（8)46,XX,-D,+t(Dq;Gq),2、非显带染色体描述规则核型式,
5、染色体总数 性染色体组成 组别、臂符号 畸变类型,（三）显带染色体的描述规则,1、染色体显带技术 特殊技术、方法处理，染色体沿长轴显 出明暗或深浅相间的带纹称染色体带。每一序号染色体的独特带纹称带型。,Q显带(Q banding),用荧光染料(氮芥喹吖因；QM)处理染色体后，荧光显微镜下显示的宽窄、亮度不同的横纹。Q带特征明显，效果稳定，但荧光持续时间短，标本不能长期保存。,显带模式图,X,Y,Q-带(荧光带),G带（G banding）,染色体标本用碱、胰蛋白酶处理，吉母萨(Giemsa)染色，染色体呈现深浅相间的横纹，称G带。带型与Q带相同。G带方法简便，带纹清晰，标本可长期保存，广泛用于
6、染色体病的诊断和研究。,G带深染带，富含AT和长分散序列，是DNA的重复区域，一般不编码基因。G带浅染带，富含GC和较多结构基因。,A,B,C,D,E,F,G,A B,C,D E,F G,X Y,G带,2、显带染色体的描述规则,依ISCN规定，显带染色体长、短臂分别划区，每区内再分带。区界标：染色体两臂显著的带、末端及着丝粒。着丝粒区定为10；短臂-p10、长臂-q10。界标带：定为远端区的第一带。区内带连贯组成，无非带区。,P10,q10,显带染色体定位描述 染色体序号 臂的符号 区序号 带序号 如：1p36,321,1234,1P36 1号染色体短 臂3区6带,显带核型书写规则,1.染色体
7、总数 2.性染色体组成 3.染色体序号 4.染色体臂号 5.区序号 6.带序号 7.重组染色体（衍生染色体）,部分染色体分析常用的规定符号,符号术语 意 义 符号术语 意 义,A-G 分组编号 1-22 染色体序号 从.到.+或-整条或片段增减/表示嵌合体?情况不明 1:断裂:断裂与重接 cne 着丝粒 chr 染色体 ct 染色单体 del 缺失 der 衍生染色体 dic 双着丝粒 染色体 dmin 双微体 dup 重复 e 交换 end 核内复制 f 断片 fem 女性 fra 脆性部位 g 裂隙 inv 倒位 ins 插入 mal 男性 p 短臂 ph 费城染色体 q 长臂 r 环状染
8、色体 ter 末端 rac 重组染色体 t 易位,简式:46,XY,del(1)(q21)繁式:46,XY,del(1)(pterq21:),末端缺失,中间缺失,简式:46,XX,del(1)(q21;q31)繁式:46,XX,del(1)(pterq21:q31qter),相互易位,简式:46,XY,t(2;5)(q21;q31),繁式:46,XY,t(2;5)(2pter2q21:5q315qter;,举例：,5pter5q31:2q212qter),等 臂 染色体,简式:46,X,i(Xq)繁式:46,X,i(X)(qtercenqter),环 状 染色体,简式:46,XY,r(2)(p
9、21;q31)繁式:46,XY,r(2)(p21cenq31),Q、G显带外的其它带：R-带：反G带(着色深浅与G带相反)T-带：末端显带(端粒带)C-带：着丝粒显带(着丝粒带)N-带(NOR)：特异显示核仁形成区(13、14、15、21、22)研究目的不同，可用不同显带方法。,T-显带(端粒带),C-显带(着丝粒带),R显带(G-反带),描述显带技术的密码,技术/染料不同的显带,常用13个字母组成的密码书写；-第1字母示带型；第2字母示技术；第3字母示染料。,密码 名 称 技 术 和 染 料 密码 名 称 技 术 和 染 料,Q-Q带,QF-荧光显示,QFQ-喹丫因染色,荧光显示,QFH-3
10、3258染色,荧光显示,G-G带,GF-胰酶处理,GTG-胰酶处理,吉姆萨染色,GAG-乙酸盐处理,Giemsa染色,R-R带(反带),RF-荧光显示,C-C带;着丝粒(centromere),BrdU=5-溴脱氧尿苷,RFA-丫啶橙染色,荧光显示,RHG-吉姆萨染色,加热处理,RBG-吉姆萨染色,BrdU处理,RBA-丫啶橙染色,BrdU处理,T-T带(末端),TH-加热处理,THG-吉姆萨染色,加热处理,THA-喹丫因染色,加热处理,一条常规带内又显示出的带称亚带；,亚带,常规带122+X+Y可分出320条带。特殊方法处 理细胞，可得到更细长染色体，显示出更多带。122+X+Y可分出440
11、850100010000条带。,321,321,次亚带,6,3、高分辨染色体描述规则,如1p36的6带又分1、2、3条带；写为；1p36.1、1p36.2、1p36.3,亚带内再显示出的带称次亚带。如亚带3又分出1、2、3条带；写为；1p36.31、1p36.32、1p36.33,高分辨G显带,46,XY,46,XX,染 色 体 检 查 报 告 格 式,XX,46,XX,第二节 染色体多态性,染色体多态性:正常健康人群中存在的一些恒定的染色 体微小差异(变异)。如随体、次缢痕、带纹宽窄、着色等。这些变异是遗传的且发生频率较高，但 一般不引起机体明显的性状差异和疾病。特定变异有个体、民族和种族差
12、异。,染色体多态的特征,差异集中在特定染色体的一定部位，都是含有高度重复DNA的异染色质区，通常仅涉及一对同源染色体中的一个。一般无明显的临床表型或病理学意义。差异在个体中恒定，并按孟德尔方式遗传。有个体和种族差异。在亲权鉴定、基因定位和人类遗传性状分析的研究上有重要价值。,一、染色体长度(异染色质区；h)多态,1、两条同源染色体在长度上存着真实的差异，多无遗传效应，称染色体长度多态。,有报道；Y染色体长度的变异与不良生产史、智力低下有一定的相关性？,（80）,2、Y染色体长度多态：大Y：Y18，记作Yq+小Y：Y22，记作Yq-,1qh+inv(9)(p11q13)9qh+,1、人类13、1
13、4、15和21、22号染色体短 臂随体的形态、大小、数目、有无及随 体柄(stk)长度存在变异。2、随体区变异一般不会引发临床症状。,二、随体(S)多态性,21Pstk+,21cenh+,异染色质-h随体柄-stk,D组染色体的多态性,fra,1、定义：因染色体浓缩程度低而形成一个相对解旋 区，该部位缢缩致长度增加、易断裂。2、部位：主要在于1、9、16和Y染色体q上及近端着 丝粒染色体短臂stk处。3、后果：可造成同源染色体配对困难而产生不平衡 配子，形成非整倍体的合子而引发流产。,三、副缢痕多态性,1、在Q、G、C带标本上，可见不同个体间染色 体的同一带的大小、形态存在恒定变异。2、C带有
14、广泛多态性，其大小和位置的变化在 个体、民族、种族呈不同的多态类型。3、G带的多态性表现在带的深浅和宽窄；着丝粒区；D、G组的短臂随体区；1、9、16的次缢痕区；Y的q区。,四、带的多态性(Q、G、C),五、脆性位点(部位；Fra)P81表7-5 染色体易发生断裂的部位。断裂点稳定，按孟德尔方 式呈共显性遗传。,脆性位点描述式 中文说明,fra(10)(q25.2)10号染色体上,fra(10)(q25.1);fra(10)(q25.5),fra(16)(q22.1)16号染色体上,畸变,数目,结构,整倍性改变,非整倍性改变,单倍体 多倍体,亚二倍体超二倍体假二倍体,缺失(del),倒位(in
15、v),易位(t),重复(dup),第三节 染色体畸变(异常),染色体的结构和数目的改变。,等臂染色体(i)环状染色体(r),一、染色体畸变发生的原因,1、自发畸变：无明显诱因的自然发生。2、诱发畸变：因各种不同人为因素引发。物理因素：射线()、高热辐射等。自然空间的射线因剂量极微，影响不大。大量电离辐射对人类具极大潜在危害。如核爆炸后放射性尘埃、医疗用射线，工业放射 性物质污染都可引起畸变。畸变率随射线剂量的增高而增高；最常见畸变有断裂、缺失、双着丝粒、易位、不分离等。,长期射线治疗或放射工作者，因微小剂量射线不断积累，可致染色体畸变率增高。实验证明，射线作用生殖细胞；受照射卵细胞中染色体不分
16、离频率明显高于未受照射组。有报道，受过电离辐射的母亲生育21三体患儿的风险明显增高。,化学因素：药物(5BrDU、抗癌药、抗生素)等，农药，工业毒物，食品添加剂等。生物因素：致染色体畸变的机制；A、侵染细胞后产生的类毒素的作用。霉菌毒素具一定致癌和致染色体畸变作用，如杂色曲霉素、黄曲霉素、棒曲霉素 等。B、病毒核酸的插入引起染色体畸变。病毒感染细胞(风疹病毒、乙肝病毒、麻疹病 毒、巨细胞病毒)时，影响细胞DNA复制过程，可引发多种染色体畸变。,年龄因素：随母亲年龄增大生育三体机率升高。高龄母亲(35岁)生三体子女的风险较高，女性 年龄越大，生21三体儿的危险性越高。原因与生殖细胞老化及合子所处
17、宫内环境有关。生殖细胞在母体停留的时间越长，受各种因素影响 的机会越多，减数分裂时易发生染色体不分离。遗传因素：易位、倒位、脆性染色体携带者。,人类单倍体仅见于生殖细胞(n=23)。2n基础上增加一个n(3n=69)称三倍体。2n基础上增加两个n(4n=92)称四倍体。3n以上的统称多倍体。,二、染色体数目的畸变,1、整倍性改变 人生殖细胞一套染色体称一个染色体组(23)。含一个染色体组的细胞称单倍体(n)人体细胞二个染色体组称二倍体(2n=46)。,以2n为标准,以n为基数增减称整倍性改变。,1 2 3 4 5,6 7 8 9 10 11 12,13 14 15 16 17 18,19 20
18、 21 22 X,流产胚胎三倍体细胞(3n=69),四倍体细胞,2、非整倍性改变,以2n为标准，以条为基数的增减。亚二倍体、假二倍体、超二倍体等。,（1）亚二倍体 某序号的染色体少了一条或几条(35-45)。细胞染色体总数少于正常二倍体称亚二倍体。细胞的某序号染色体仅一条,称该序号单体。如；45,XY,-21；称21单体。细胞两个以上序号的染色体发生数目改变称复 合非整倍体；如 45,X,+15,-13。,45,X,（2）超二倍体(三体型或多体型),某序号染色体多一条或几条称超二倍体。某序号染色体多一条称三体型(2n+1)。某序号染色体增加两条以上称多体型(2n+n)。性染色体多体常见。,47
19、,XX(Y),+21 47,XX(Y),+18 47,XYY、47,XXX 48,XXXX、48,XXYY等。,（3)假二倍体,不同序号的染色体增、减的数目相等，染色 体总数仍是二倍体数(46)称假二倍体。,46,XY,-15,+21 46,X,+2146,XY,-14,+t(14q;21q)（易位型先天愚型）,三、染色体结构畸变,1、缺失(del):染色体断裂后断片的丢失。,末端缺失:46,XX,del(1)(pterq21:)染色体末端断裂后，无着丝粒的片段多丢失。,中间缺失:染色体两次断裂后重接，两断点之间断片丢失。46,XX,del(1)(pterq21:q41qter),2、倒位(i
20、nv)(臂间、臂内),臂间倒位 长、短臂各自断裂后，断片倒转1800重接。46,XX,inv(4)(pterp15:q21p15:q21ter),染色体断裂后，断片旋转1800后重接。,1 2 3 4 5 6,1 2 5 4 3 6,臂间倒位,臂内倒位 染色体臂内断裂，断片转1800后重接。46,inv(1)(pterq21:q41q21:q41qter),染色体倒位无遗传物质缺失，一般无临床症状。带有倒位染色体表型正常的个体称携带者。携带者生育时多常发生习惯性流产(2次以上)。,1 2 3 6 5 4,1 2 3 4 5 6,臂内倒位,臂间倒位(inversion),1号染色体臂间倒位,减数
21、分裂时倒位染色体为保证同源片段的联会而形成倒位圈(环),臂间倒位,臂内倒位,同源片段联会,交换,3、易位(translocation)：,染色体断裂的断片错误接到另一条染色体上。单向易位、相互易位、罗伯逊易位。,单向易位(转位),一条染色体的 断片转移连接到 另一染色体上。,46,XY,t(2;5)2pterq21:5q315qter),相互易位 不同序号的2条染色体的断片相互交换连接。46,XY,t(2;5)(2pter2q21:5q315qter;5pter5q31:2q212qter),相互易位,2,5,5,14 14,21 21,14,21,14/21,罗伯逊易位(着丝粒融合)近端着丝
22、粒染色体在着丝粒处断裂后，长臂 或短臂在着丝粒处融合连接。45,XX,der(14;21)(15qter14q10:21q1021qter),(15qterone21qter),罗氏易位的携带者一般表型正常；核型：45,XX,-14,-21,+t(14qone21q)在形成生殖细胞时会发生特殊的联会和分离。,（四射体照片）,45,XX,der(13;14)(13qter13q10:14q1014qter),4、插入(insertion；中间易位）,染色体两处断裂，断裂点之间的断片转移到 另一染色体的断裂处插入连接。46,XX,ins(2;4)(2pterq21:q31qter;4pterq31
23、:2q212q31:4q31qter),5、重复(dup）同源染色体或姐妹染色体间断片单向易位；相同片段在一条染色体上出现两次或两次以上。正位重复和倒位重复,倒位 重复,76,正位重复,6、等臂染色体(i)：,着丝粒横裂，长短臂各自形成两臂相等的染色体。简式：46,X,i(X)(q)或 46,X,i(X)(p)详式：46,X,i(X)(qteroneqter)46,X,i(X)(pteronepter),横裂,等臂染色体的形成,横裂,7、环状染色体(r)P、q末端各自断裂，两断端连接成染色体环。,简式 46,XY,r(2)(p21q31)详式 46,XY,r(2)(:p21oneq31:),c
24、en,环状染色体,环状染色体,环状染色体,8、双着丝粒染色体(dic)：两条染色体断裂后，带有着丝粒的两个片段 相互连接，形成有2个着丝粒的染色体。,双着丝粒染色体(dic),简式:45,XY,dic(6;11)(q22;p15)详式:45,XY,dic(6;11)(6pter6q22:11p1511qter),cen,cen,cen,cen,三、染色体畸变的机理,1、结构畸变的机理,断裂,正确连接-修复 错误连接-易位、插入、倒位缺失-无着丝粒片段丢失,异常重接形成的各种结构异常的染色体 称衍生染色体(重组；重排)。,2、染色体数目畸变的机理,双雌受精、双雄受精、核内复制和细胞分 裂时染色体
25、的不分离及丢失。,（1)整倍性改变 原因：双雌受精、双雄受精、核内复制。,在人类；以n(23)为基数的增减。如；配子-n=23；体细胞2n=46、69(3n)、92(4n)等。,双雌受精(三倍体)极体+卵子+精子三倍体合子。卵细胞生成的第二次减数分裂时，次级卵母细 胞形成的第二极体未排出，应分给第二极体的染 色体组仍留在卵子(2n)中。极体(n)+卵子(n)+精子(n)合子(3n=69),极体,雄原核,雌原核,透明带,卵细胞膜,透明冠,双雄受精(三倍体),两精子与一个卵子结合，形成3n的合子。偶然的两精子(2n)同时进入一个卵细胞(n)，合子含三个染色体组(3n=69),即三倍体。,核内复制和
26、核内有丝分裂(4n),核内复制：DNA复制2次，细 胞分裂一次，形成 4n细胞。,四条染色单体,核内有丝分裂：细胞内DNA复制(2n4n)后，核膜没有 破裂，细胞无法分裂。,（2）非整倍性改变的机理,细胞分裂时发生染色体不分离或丢失(遗失)。,有丝分裂期姐妹染色单体不分离，两条姐妹染 色体进入同一子细胞，则一个子细胞为亚二倍体；另一个为超二倍体。【见后图】如卵裂时不分离，则形成嵌合体。如；第一次卵裂时不分离：47/45；第二次卵裂时不分离：47/45/46。,不分离,2n+1 2n-1,卵裂时不分离,*受精第一次时发生,形成嵌合体。如；47/45。*胚发的2-4天内，导致不同核型 比例的嵌合体
27、。如；46/47/45。*在3胚层分化(3周左右)期发生,导致组织、器官或系统异常。如；46/47/45。,47/45,减数分裂时同源或姐妹染色体不分离，形成n+1(24)和n-1(22)配子。,n+1 n+1 n-1 n-1,n n n+1 n-1,不分离,不分离,减数分裂不分离,24 24 22 22,23 23 24 22,丢失(遗失),2n 2n-1,有丝分裂,n n n-1 n-1,n n n n-1,减数分裂,细胞分裂时，染色体遗留在了细 胞质中，最终分解消失。是亚二倍体和嵌合体形成的主要 原因。如45,X、46/45嵌合体。,四、姐妹染色单体交换(SCE),两条染色单体(姐妹染色
28、体)发生片段的互换。,两条染色单体对等片段基因的数量和性质是完全相 同的，所以发生对等片段的交换后，基因的数量和性 质都没改变。常用于毒理遗传学的研究。,常规,交换,SCE,1、方法：,2、姐妹染色单体出现染色差异的机理：,细胞在加5-溴脱氧尿苷(BrdU)的培养液中培养，特殊处理后，Giemsa染色。,在细胞培养第一个周期DNA复制过程中，培养液中的BrdU可替代脱氧胸腺嘧啶核苷(T)掺入到DNA单链中，结果两个子代DNA双链中各有一条链含BrdU，这时两条染色单体仍都是深染的。,经第二个周期，DNA又复制一次，结果一条DNA仅一条单链含有BrdU，而另一条DNA的两条链均以BrdU代替了T
29、。染色时前者深染，后者着色浅。,亲代DNA,F1DNA,浅染 深染,BrdU,BrdU,SCE,F2DNA,SCE的发生率，能体现出外界因素(化学、物理、生物)对DNA的损伤率和染色体修复程度,以及机体DNA自我修复能力。所以作为一种简便和敏感的遗传学指标,SCE被广泛应用于诱变和肿瘤研究中。,五、染色体结构畸变的传递,1、有丝分裂的传递 稳定型的染色体结构畸变：畸变后的染色体可在子细胞中稳定的 继续存在。即能够稳定地通过细胞有丝 分裂而传给子代细胞。如；缺失、重复、倒位、易位、等臂 染色体等。其遗传学效应与携带基因的重要性及 平衡破坏的程度有关。,非稳定型结构畸变：有些染色体的畸变直接造成细
30、胞死亡，不能稳定地通过有丝分裂传给子代细胞。如无着丝粒片段和双着丝粒染色体。染色体型畸变和染色单体型畸变。,2、减数分裂的传递,平衡易位和平衡倒位：染色体平衡的结构畸变，如仅有位置的改变而无明显片段的增减，通常无明显遗传效应，对个体发育一般无严重影响。如相互易位和倒位。平衡易位携带者和倒位携带者：具有易位或倒位染色体，但表型正常的个体称平衡易位携带者或倒位携带者。,细胞中一对同源染色体中的一条发生 平衡易位和倒位结构畸变，另一条正 常称染色体结构杂合体。(1）相互易位 易位染色体在配子发生时，为保证同 源染色体间的同源节段联会，两对同 源染色体间可形成四射体。（P91图7-18）,如较大的染色
31、体2、5间发生相互易位，理论上可 形成18种类型配子，仅一种完全正常。,2、5相互易位联会形成四射体,对位分离-；邻位分离1；邻位分离2,相互易位形成的18种类型配子,对 位:AB CD AD CB邻位1:AB CB AD CD邻位2:AB AD CB CD*AB AB*CD CD*CB CB*AD AD3:l;AB CB CD AD CB CD AD AB,3:l;CD AD AB CB AD AB CB CD,仅一种正常(AB,CD);一易位型(AD,BC);其余均是染色体不平 衡的配子。,*在着丝粒与原互换点之 间发生交换。,臂间倒位,臂内倒位,（2）倒位,臂间倒位,臂内倒位,倒位染色体形成双着丝粒和无着丝粒染色体,配子正常。配子染色体倒位，受精 后仍为倒位携带者。配子染色体部分片段缺失。配子染色体部分片段重复。、配子与正常配子结合，形成部分单体、部分三体胚胎。遗传物质严重失衡，多自然流产。,E F,四、染色体畸变的后果,（一）自然流产（二）先天缺陷 基本特点为生长发育迟缓、智力 低下和特征性异常体征。（三）携带者 染色体畸变携带者表型正常，易 多发性流产。,
