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1、1,弥漫性间质性肺疾病Interstitial lung disease,浙江大学医学院附属邵逸夫医院呼吸内科闻胜兰,2,肺间质的概念,肺间质是指肺泡细胞基底膜与肺泡毛细血管周围空隙（间质腔），正常时影像学上不可见间质腔中的细胞和结缔组织，蛋白多糖、弹性纤维、少量纤维束和成纤维细胞许多疾病都能累及肺间质，引起免疫炎症反应，形成永久性的肺纤维化,3,内容提要,弥漫性间质性肺疾病的概述间质性肺疾病诊断间质性肺疾病治疗,4,概述,弥漫性间质性肺疾病ILD：是以肺泡壁为主包括肺泡周围组织及其周围支撑结构病变的一组疾病非肿瘤、也非感染性病变也可以波及支气管和肺实质,5,概述：临床特点,基本病理改变：弥漫
2、性肺泡炎性病变和间质不同程度的纤维化，可伴有肺实质肉芽肿或继发性血管病变临床表现：活动性呼吸困难或干咳影像学特点：两肺弥漫阴影,6,概述：临床特点,肺功能：限制性通气障碍、弥散功能降低动脉血气：V/Q比例失调、弥散障碍致低氧 血症、PA-aO2增大大部分患者起病隐匿，病程缓慢，逐渐丧失肺泡-毛细血管功能单位，最终发展成弥漫性肺间质纤维化、蜂窝肺，因呼吸衰竭而死亡。,7,概念复杂,间质性肺疾病(Interstitial lung disease,ILD),特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia,IIP),特发性肺纤维化(idiopathic pulm
3、onary fibrosis,IPF),原因不明,临床影像病理,8,间质性肺疾病的分类,9,临床分类-病因已知,吸入无机粉尘：SiO2、石棉、滑石、铝、锑、煤吸入有机粉尘：霉草尘、蔗尘、棉尘、蘑菇工人肺、饲鸽者肺吸入气体：O2、NO2、SO2、Cl2吸入气溶胶：脂肪、油类、甲苯等吸入烟雾：Zn、Cu、Mn、Fe、Mg等氧化物吸入蒸气：汞、松香等放射性损伤毒物接触：百草枯感染性因素：细菌、病毒、真菌、寄生虫、PCP、军团菌药物性因素：抗肿瘤药、抗生素、心血管药胺碘酮、靶向药物：特罗凯,10,临床分类-病因未知,IPF结节病胶原血管病肺部表现组织细胞增多症X特发性含铁血黄素沉着症淋巴细胞增生性疾病
4、伴有血管炎的ILD：如Wegener肉芽肿等遗传性疾病伴有气道疾病的ILD,PAP伴有肝病的ILD伴有肠病的ILD淀粉样变嗜伊红细胞增多Syn.肺静脉阻塞病由于其它脏器功能衰竭引起的ILD慢性左心衰竭、尿毒症ARDS恢复期,11,三者结合方能明确亚型确定治疗及预后,CRP诊断系统,C-clinical 临床,R-radiology影像学,P-pathology病理学,诊断困难,不同疾病相似表现,症状体征非特异,同一形态不同疾病取材局限,12,临床表现,症状和体征：进行性加重的呼吸困难，可伴有干咳、少痰；双肺底部可及响亮的Velcro音，杵状指趾，I型呼吸衰竭病史采集非常重要，尤其是职业史、服药
5、史、环境,13,影像学改变,早期肺泡炎阶段表现为磨玻璃影后出现结节样或网状阴影晚期出现蜂窝样改变。HRCT有助于早期诊断,14,Classic IPF HRCT,Image courtesy of W.Richard Webb,MD.,Reticular opacities,Tractionbronchiectasis,Honeycombing,Basal and subpleural predominance,15,蜂窝状影,UIP间质纤维化,16,肺功能,限制性通气功能障碍FVC、TLC下降，残气量下降不伴气道阻力增加。CO弥散量下降FEV1可正常。,17,支气管肺泡灌洗,右肺中叶或左肺舌
6、叶生理盐水局部灌洗回收液细胞成分分析ILD的灌洗液（BALF）：细胞总数是正常的2-3倍，淋巴细胞增多：结节病、外源性过敏性肺泡炎中性粒细胞增多：IPF，CTD-ILD、石棉肺,18,血液检查,诊断价值有限SACE增高：结节病P-ANCA:Wegener肉芽肿抗肾小球基底膜抗体：Goodpasture syndrome,19,肺组织活检,经支气管肺活检开胸肺活检组织标本对年老体弱及心肺功能衰竭者为禁忌,20,特发性肺间质纤维化（IPF）,IPF是一慢性间质性肺炎，表现为进行性呼吸困难伴有刺激性干咳，病变限于肺部。两肺Velcro音影像学表现为以中下肺野及胸膜下弥漫分布的网格状及结节状、蜂窝状阴
7、影，肺功能为限制性通气功能障碍，弥散功能受限，导致低氧血症，病变进行性进展，治疗效果不满意，预后差。,21,病因发病机制,病因不明与免疫反应有关病理基础是慢性炎症肺泡巨噬细胞首先被激活疾病早期：淋巴细胞升高，疾病进展：中性粒细胞增高肺损伤及修复和纤维化过程同时进行最后正常的肺泡毁损，疤痕组织形成，蜂窝肺,22,Pathogenesis,23,镜下：,早期肺泡隔充血，炎症细胞浸润；进展期肺泡隔中数量不等的胶原纤维，炎症细胞减少，毛细血管床部分消失；终末期肺泡结构完全破坏并有组织重建。大量增生的平滑肌束（肌硬化）、纤维细胞灶同一标本中可以有不同类型的间质性肺炎,24,临床表现,40岁以后好发男女发
8、病相当起病隐匿进行性加重的呼吸困难，干咳Velcro音,25,影像学检查,HRCT是诊断IPF的重要依据毛玻璃影斑片状实变影不规则的线状及网格状影小结节影蜂窝影牵引性支气管扩张,26,特发性肺间质纤维化病情进展,Am J Respir Crit Care Med Vol 165.277304,2002,27,支气管镜检查,检查常无异常发现，目的是排除其他疾病BALF：早期淋巴细胞增高，后期中性粒增高,28,IPF的C-R-P诊断模式,临床症状、体征：隐匿起病，早期无症状，逐步出现呼吸困难，进行性加重；肺部特征性的罗音（Velcro）；肺功能检查其它实验室检查：血清学：RF、ANA、抗肺胶原抗体
9、、ANCA,29,IPF的诊断标准,有外科肺活检资料肺组织病理学表现为普通型间质性肺炎（UIP）除外其它已知病因所致的间质性肺疾病，如药物、环境因素和风湿性疾病等所致的肺纤维化肺功能异常，表现为限制性通气功能障碍和（或）气体交换障碍胸片和HRCT可见典型的异常影像,30,IPF的诊断标准（临床诊断）,主要标准除外已知原因的ILD肺功能表现异常胸部HRCT示双肺网状改变，晚期出现蜂窝肺，可伴有极少量磨玻璃影经TBLB或BALF检查不支持其它疾病的诊断,31,IPF的诊断标准（临床诊断）,次要标准年龄大于50岁隐匿起病或无明确原因的进行性呼吸困难病程不短于3个月双肺听到吸气性Velcro罗音临床诊
10、断必须符合所有的主要标准和3/4的次要标准,32,IPF治疗,药物剂量激素：强的松或等效剂量的激素，0.5mg/kg.d,口服4周，然后0.25mg/kg.d，口服8周，继之0.125mg/kg.d或0.25mg/kg QODCTX或硫唑嘌呤：开始口服剂量为25-50mg/kg.d，每7-14天增加25mg，直至最大剂量150mg/d肺移植,33,IPF治疗,疗程：（1）3个月判断疗效，如耐受性好可继续治疗至少6个月以上；（2）已治疗6个月者，病情恶化应停止原治疗或改用、合用其它药物，病情稳定则维持原治疗；,34,治疗,疗效判定：反应良好或改善：（1）症状减轻，活动能力增强；（2）胸片或HRC
11、T异常影像减少；（3）肺功能表现TLC、VC、DLco、PaO2较长时间保持稳定反应差或治疗失败：（1）症状加重，特别是呼吸困难和咳嗽；（2）胸片或HRCT异常影像增多，特别是出现蜂窝肺或肺动脉高压迹象；（3）肺功能恶化,35,非特异性间质性肺炎Nonspecific interstitial pneumonia,NSIP,发病年龄高峰在4050岁，男女比例相等临床表现与UIP相似，呼吸困难和咳嗽，肺功能表现限制性通气障碍影像学：可见散在、不十分对称分布的网状、片状浸润性阴影或磨玻璃样阴影，胸膜下为主的广泛的网状、毛玻璃影。病理学检查示炎症和纤维化呈均匀一致性分布，成纤维细胞灶很少，罕有蜂窝肺
12、改变。激素治疗有效，病程较短。预后较UIP好。,36,脱屑性间质性肺炎(Desquamative interstitial pneumonia,DIP),40 50岁好发，男性明显多于女性,90%患者有吸烟史临床表现为渐进性干咳、隐匿性呼吸困难肺功能显示轻度的限制性通气障碍BALF中可见含吸烟色素颗粒的组织细胞增多。影像学改变为两肺毛玻璃影病理学：特征性改变为肺泡腔内大量的巨噬细胞，肺间质轻度纤维性增厚，戒烟、激素治疗有效,10年生存率达70%,37,呼吸性细支气管炎合并间质性肺病(Respiratory bronchiolitis interstitial lung disease comb
13、ined,RBILD),男性多于女性，4060岁发病，常有严重的吸烟史临床症状多不明显，少数有呼吸困难和咯血轻度限制性、混合性通气功能障碍HRCT示小叶中央性结节影、毛玻璃影和小气道壁增厚。病理改变：呼吸性细支气管腔内大量的含色素巨噬细胞沉积戒烟及激素治疗有效,38,急性间质性肺炎(Acute interstitial pneumonitis,AIP),即Hamman-Rich病，又称原因不明ARDS，急性肺损伤可发生在各种年龄的健康人起病急，病程发展迅速，出现严重的呼吸困难，低氧血症甚至呼吸衰竭，常伴发热，HRCT示两肺弥漫毛玻璃影和(或)实变影病理变化：弥漫性肺泡损伤（DAD），肺间质水肿
14、，透明膜形成，很快进展为肺纤维化预后较差，病死率高达70%,39,AIP,40,淋巴细胞性间质性肺炎 Lymphocytic interstitial pneumonia LIP,倾向发生于和自体免疫异常有关的中年妇女临床表现常见咳嗽和呼吸困难HRCT显示弥漫性毛玻璃、微结节或网状结节影。病理变化：肺间质弥漫性炎症细胞(主要为浆细胞和淋巴细胞)浸润，小气道和肺泡腔巨噬细胞聚集，一般无广泛的纤维化。激素治疗治疗有效。,41,LIP,Am J Respir Crit Care Med Vol 165.277304,2002,42,隐源性机化性肺炎 Cryptogenic organizing pn
15、eumonia,COP,突发性的、亚急性咳嗽、呼吸困难和发热乏力常见，病程一般短于2个月。HRCT：双肺多灶、斑片状毛玻璃或实变影，及小结节状阴影，肺底部和肺外周更常见。病理可见呈多灶性分布，小支气管和周围肺泡管和肺泡腔中肉芽组织突入，是COP的主要特征预后良好，激素治疗有效，多数患者几周到几月内恢复，少数患者可自愈,43,隐源性机化性肺炎(COP),44,IIP诊断流程,病史、体检、胸片、肺功能,疑似IIP,HRCT,非IIP,明确IPF诊断,不典型IPF特征,疑为其它IIP,其它IIP特征,外科肺活检,TBLB或BAL,不能诊断,非IIP,组织病理分型,明确诊断,结合临床,45,结节病Sa
16、rcoidosis,46,定义,结节病是一种原因不明的以非干酪性肉芽肿为病理特征的多系统受累的肉芽肿性疾病任何脏器均可受累，以肺及胸内淋巴结肿大最常见，其次皮肤和眼的损害免疫学特征是病灶部位细胞免疫功能增强、周围血液中细胞免疫功能减弱，表现为迟发型变态反应受抑制特征性病理改变：淋巴细胞和单核-巨噬细胞聚集，非干酪性类上皮肉芽肿形成预后良好，部分病人可以自愈,47,流行病学,结节病是世界性分布，地区差别甚大。寒冷的瑞典最高，为64100，000。黑种人发病率较白种人可高达1017倍。我国1958年始报道了第一例，青、中年多见，女性略多于男性 1.06：1。发病年龄：男性3040 岁.女性二个高峰
17、 2529 岁 6569 岁,48,病因,病因尚不清楚，具有遗传易感性与环境有关目前认为是由于自身免疫反应的结果,49,病理,早期为单核巨噬细胞和淋巴细胞广泛浸润的肺泡炎结节肉芽肿为非干酪性病变，由聚集的巨噬细胞和上皮样细胞组成。上皮样细胞相互溶合则形成朗罕氏多核细胞。淋巴细胞多在结节周边浸润。慢性阶段：肉芽肿周围 成纤维细胞胶原化和玻璃样变，非特异性纤维化,50,临床表现,全身表现缺乏特异性，30%40%病例无临床症状。症状轻微：乏力、低热、食欲不振、肌肉及关节疼痛，体重下降。肺外表现胸内表现,51,临床表现-肺外表现,心脏 5%心律失常和心肌舒张受限肝脏 50%80%受累但触到者不到20%
18、皮肤 25%结节红斑、丘疹、斑块眼睛 11-83%畏光、流泪、视力减退、疼痛 神经系统 10%颅神经麻痹、头痛、癫痫、颅内占位。骨骼及肌肉 25%39%关节痛、肌肉痛。胃肠道系统 1.0%腹痛、黄疸、咽下困难血液系统 4%20%贫血、白细胞、血小板内分泌系统 2%20%高血钙、糖尿病、下丘脑、肾脏 6%肾功能衰竭、肾结石腮腺 40%肿大、疼痛,52,临床表现-胸内表现,咳嗽胸痛呼吸困难咯血胸腔积液,53,实验室和辅助检查,血液检查：活动进展期可有白细胞减少，贫血，ESR升高，血钙及碱性磷酸酶升高，SACE：增高，有一定的诊断价值PPD试验：阴性或弱阳性，排除诊断活检组织病理诊断,54,影像学检
19、查-胸片临床分期,55,Gallium-67 scintigraphy in sarcoidosis:Panda sign,Intense tracer uptake in both lacrimal and parotid glands,是诊断活动性结节病的较为敏感指标，无特异性,56,支气管镜及BALF检查,病理诊断：黏膜活检 41%57%TBLB 40%90%开胸肺活检 90%BALF淋巴细胞比例增加，28%提示病变活动CD4/CD8比值明显增高,57,肺功能检查,早期肺功能可正常后可发生弥散功能障碍、限制性通气功能障碍部分患者出现阻塞性通气功能障碍,58,诊断与鉴别诊断,胸片及胸部CT
20、：肺门对称性淋巴结肿大CT常见的典型表现：广泛的小结节，以胸膜下分布为主 小叶间隔增厚 结构紊乱 有聚集成肿块的表现CT少见的表现：蜂窝样改变 囊性改变和支气管扩张 肺泡实变,59,诊断,取决于相应的临床表现及活检病理，并除外结核、淋巴系统肿瘤或其他肉芽肿性疾病活检部位：浅表淋巴结，支气管粘摸、TBLB、经皮肺活检、开胸肺活检,60,诊断标准,组织活检证实或符合结节病+双侧肺门淋巴结肿大，伴或不伴肺内网状结节影、片状阴影除外结核病、淋巴系统肿瘤或其他类似结节病,61,诊断标准2：无病理活检,主要条件：双侧肺门淋巴结肿大，伴或不伴肺内阴影经气管镜检查不支持其他疾病的诊断临床表现不符合结核病、淋巴
21、瘤及其他肉芽肿性疾病次要条件：PPD试验：阴性或弱阳性高血钙、高尿钙，SACE活性升高Gallium-67 scintigraphy符合结节病表现BALF：T淋巴比例升高,62,鉴别诊断,肺癌：肺结核肺门淋巴结结核：单侧多见，不对称，PPD阳性淋巴瘤：肺门肿块呈波浪状，不对称，肺实质病变少见,63,结节病的治疗,目的：控制结节病活动，保护重要脏器功能,64,哪些病人需要治疗,累及心脏、神经系统、肾脏、或恶性高钙血症，累及眼部、局部用药无效。肺结节病：II期以上的患者、有肺功能进行性损伤（Dlco)、II期有明显肺部症状。,65,结节病的治疗药物,结节病治疗药物：糖皮质激素硫唑嘌呤氨甲蝶呤氯喹C
22、TX,66,激素剂量,时间,起始剂量,减量,维持量,减量,观察期,糖皮质激素减量步骤,67,复 发,20-70%激素减量中或停用后复发，复发的病人多需要更长期，可能是数年的治疗 判断有无复发的可能性：困难有肺外侵犯者较高,68,外源性过敏性肺泡炎,Extrinsic allergic alveolitis EAA,69,概述,吸入外界有机粉尘所引起的过敏性肺泡炎病理特征为肺泡炎和慢性间质性肺炎，伴有非干酪样肉芽肿临床表现为吸入有机粉尘后出现发热、咳嗽、呼吸困难肺功能损害,70,病因发病机制,多种职业的病患，与接触不同的抗原有关主要是特异的IgG沉淀，以体液免疫为主，多种变态反应细胞免疫参与了发
23、病,71,临床表现,急性型：吸入抗原后4-8h出现发热乏力咳嗽呼吸困难，脱离抗原12h后症状开始缓解亚急性型：由急性发展而来，咳嗽及呼吸困难持续数日以上，未能脱离抗原所致慢性型：发病隐匿，症状轻，由于不断吸入抗原，呼吸困难逐步加重，最后发展为纤维化,72,胸部影像学检查,表现为间质性病变的影像：弥漫分布的毛玻璃影，粟粒样结节影，慢性的患者可出现弥漫性纤维化及蜂窝样阴影,73,肺功能检查,FVC 及 FEV1减少弥散功能降低慢性型患者出现不可逆的限制性通气功能障碍和弥散障碍,74,BALF,细胞总数增加，以淋巴细胞增高为主，主要是T淋巴细胞,75,诊断,吸入粉尘的病史吸入抗原后出现咳嗽，呼吸困难
24、等胸部影像学表现为毛玻璃影及细小粟粒影肺功能以弥散功能障碍为主BALF淋巴细胞明显增高Biopsy,76,治疗,尽快脱离致病源吸氧糖皮质激素，30-60mg/d强的松，2-4周后减量停药适当应用抗生素预防感染。,77,药物性肺部疾病,药物可引起严重的肺部病变，造成永久性的损害，也可以是暂时的，可逆的可发生于用药的即刻，也可以发生在数年后，最多见是7-10天药物的毒性一般与剂量呈正相关与靶器官的敏感性增强有关,78,临床表现,肺水肿：海洛因、某些麻醉剂多见哮喘：药物性支气管痉挛：受体阻滞剂、胆碱酯酶抑制剂、ACEI、阿司匹林弥漫性肺纤维化：胺碘酮、细胞毒药物肺动脉高压：口服避孕药、减肥药肺血管炎
25、：安体舒通、磺胺类、别嘌呤醇肺肉芽肿样反应：碘油,79,Wegeners granulomatosis,是一种坏死性肉芽肿性病变伴有血管炎。典型表现为呼吸道累及的肉芽肿、血管炎是一种超敏反应肾脏受累P-ANCA 阳性胸部影像学表现为肺内多发浸润影及空洞，治疗：糖皮质激素和免疫抑制剂，疗程6-12个月,80,PAP,是一种以不可溶性的富含磷脂蛋白样物质沉积在肺泡和细支气管腔为特征的疾病从新生儿到老年，男/女：2-4：11/3病人呈进行性加重，1/3呈稳定状态，1/3有所改善肺泡表面活性物质清除功能下降主要损害受累肺泡的氧弥散症状依赖于肺受累的程度，表现为进行性的低氧血症,81,特征表现,胸部影像
26、学表现两肺弥漫对称毛玻璃样或细小结节状阴影，肺底部多见，可见空气支气管征，阴影间可有正常肺组织，形似“地图”样改变肺功能提示限制性通气功能障碍，弥散功能障碍ABG：PaO2下降、PaCO2轻度下降、pH正常,82,83,诊断,咳嗽呼吸困难X线改变肺功能及血气改变经支气管肺活检及支气管肺泡灌洗灌洗液呈乳白色，PAS（periodic-acid-Schiff）阳性病理显示肺泡腔内大量无定形碎片，其间见巨大的吞噬细胞,84,治疗,肺泡灌洗：单侧全肺灌洗、经纤支镜肺段灌洗、体外膜氧合下灌洗糜蛋白酶雾化吸入重组GM-CSF皮下注射：8g/kg 68周,85,特发性肺含铁血黄素沉着症,是一种原因不明的间歇性、弥漫性肺泡出现，导致肺内含铁血黄素沉积临床表现为反复发作的咳嗽气促咯血和继发性缺铁性贫血儿童多见影像学表现为双肺弥漫小斑点影，广泛间质性肺炎,86,Langerhans cell histiocytosis,由树突细胞转化成郎罕氏细胞，形成肉芽肿侵及肺、骨骼等部位影像学表现为肺野边缘的模糊网状片状影激素治疗疗效欠佳,87,谢谢大家,
