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1、2023免疫治疗不良反应处理策略(胃肠不良反应+肝脏不良反应篇)近期，有关免疫治疗所导致的相关不良反应的问询一直有。为防止以其昏昏使人昭昭，遂整理下胃肠及肝脏等主要脏器不良反应的特征及应对处理。irAE以抗PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂，逐步改写了诸多实体瘤领域的治疗格局，在带来突破的同时，免疫不良反应(irAE)的副作用也不可忽视。相较于临床罕见但致死性较高的免疫性肺炎、免疫心肌炎，更常见的irAE的应对和处理，则更应该做到烂熟于胸。常见的irAE涉及的器官包括：皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌器官、肺等。根据ICI治疗的抗体类型不同，每个器官中irAE发生的频率不同。既往的试验系统性回顾研
2、究表明,CTLA-4抗体,任何级别irAE的发生冢53.8%）,远高于高于靶向PD-1抗体（26.5%）或PD-L1抗体（17.1%）;并且，3/4级（严重到危及生命）irAE,CTLA-4抗体（31%）也要远高于PD-1抗体（10%）。MusculoskeletalNervous systemPulmonary AE, PneumonitisStevens-JohnsonSyndromeHbxh: prirnwl nolysitOcuIarAE Uveitis EpiscleritisGastrointestinal /Hepatic /Pancreatic AE , Colitis , H
3、epatitis , PancreatitisDermatologic AE Mdcubpaputor ras (bcenoid dermatite.Renal AE Kidney injuryMyasthenie gravis G4lair8a SyndrOaWPeripheral neuropathy Asopcc monmgtUs r9phalsInflammatory arthritisMyositisEndocrine AE Autoimmune diabetes ThyroidiUs (hypo/hyperthyr oidism) Hypophysitis Myocarditis
4、pericarditisCardiovascular AE多器官免疫相关不良事件（来源于NCCN）具体而言，CTLA-4阻断治疗后，所有级别的结肠炎、垂体炎和皮疹更为常见；而PD-1/PD-L1阻断治疗，肺炎、甲状腺功能减退、关节痛和白瘢风更常见。irAE整体治疗原则NCCN发布了更新的IirAE管理指南，对于严重（3-4级）irAE,主要建议停止IQ治疗和大剂量类固醇治疗（静脉注射甲基强的松龙，1-2mgkg天）。尽管最近的系统综述和荟萃分析发现，用于治疗IRAE的类固醇不会对癌症患者的生存率产生负面影响。但高剂量类固醇治疗可能会产生类固醇特异性副作用且削弱ICIs的抗肿瘤作用。另一项最近的
5、研究表明，在IQ治疗的早期阶段给予大剂量糖皮质激素（相当于每天一次60mg强的松龙），在黑色素瘤患者中，与较差的post-irAEPFS和OS有关。因此，需要更有效和更安全的治疗方案来管理irAEo为了避免长期大量使用类固醇，建议使用其他免疫抑制剂来治疗类固醇难治性IRAEo基于指南推荐的治疗方案,可使用多种药物/疗法,包括硫嗖瞟岭、环磷酰胺、环抱素和霉酚酸酯。此外，与其他irAE不同,炎症性关节炎有时会持续发作。因此，对于类风湿性关节炎患者，类固醇治疗就不合适长期使用，应该换用抗风湿药物。NCCN指南概述了几种生物制剂治疗irAEo英夫利昔单抗是一种靶向TNF-Q的单克隆抗体，已成为一种替代
6、治疗剂，成功地用于治疗包括结肠炎和心肌炎在内的几种irAEo然而，英夫利昔单抗因为其肝毒性，不应用于肝炎的irAE处理；利妥昔单抗是一种消耗CD20的单克隆抗体，建议用于治疗某些病毒性肺炎，尤其是脑炎和重症肌无力；阿仑单抗（一种引起T细胞耗竭的抗CD52单克隆抗体）和阿巴西普（一种CTLA-4激动剂）最近已成功用于治疗类固醇难治性ICI诱导的致命性心肌炎；维多珠单抗是一种肠道特异性抗整合素47抗体用于治疗炎症性肠病,已被作为ICI诱导的结肠炎患者的潜在治疗选择。静脉注射免疫球蛋白治疗重症肝炎心肌炎、大疱性皮炎和Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症、肌炎、神经系统炎症和严重
7、肺炎。肝脏不良反应目前一般采用不良事件通用术语标准（CTCAE）进行免疫相关不良事件的严重性分级（如下表），但CTCAE主要用于化疗患者，因此可能导致免疫性肝炎严重程度的低估。不良事件分SU分SU分线3I分SH分锻活化都分at话例时匐MKIi-ISWiEiirfthmas7$倍正常值上限定义：实验室检表站果&点时何延长.可共有凝障碍Mm延长。多肿疾我或未乱Ia犬引申注H231EHtfflh;出可能是原发性的也可。带疗相大.-内氨酸氨禁转梅Q增8定义：实家检点站IIM示I31申注时：应号虐力肝候嫣正常fl11.限的3倍（木及IA正常）：圣线值的15-3。倍如窿线值不正常）H液样本中内氟酸耕醇热（
8、AITJeMIFAttM.正常值MR的35倍（IfifA值正常）.大于东线的30-50（I幕埃值不正常）ISCPT）水平悔JL5-20（如果星投值正常）：大于条线值520倍（如果茶然倒不正需）大于正常值MR20倍（如臬械线值正常）：T*nM倍（如果M线值不正翕）MttMIKeimlK定义：实险宗检盒辘IlM示.I引申注际：大于正常做1限的25倍（蠢域IaiE常）；#拨值的2-25倍（IMt侦不正常）n泄样本中XtleHfiek水fin高.大于正第值上.限的25-50倍（裳段他正常）：大于心埃值的255。倍（如H恭线侦不正翕）大于正常值IJe的50-20.0ffi:大于辑峻侦的15-30倍（冬我
9、攸不正常）IUS样本中大冬氨1耕格BK（ASTF功能衰曷.大于正京flh限的35倍（*线1正常）；大1卷快位3050倍（IMtfll不正需）或SGor）水千幡*.大于正常IfttRI的5O2OO倍（法视他正常）；大于悬线位的5Q2OO倍如果条线值不正常）大于正常值上网的200倍（塔找侑正常）：大于界线值的200侪（InlIl条线值不正常）xs偏正案值Ia （悬线侦正常）；大于i3 tt （圣线值不正拿）大于15-3。倍正常OUJR（KttttiE*）:大于 15-3。 倍鼻绒侑（集”他不正常）大于30-10倍正常值I M （票线值正常）；大于3。-10 倍IHteJ （盘发值不正常）大于10保
10、正常倒I IK（票投 一值正常）：大于10倍*坟他（禁膻他不正客定义：实3室龄会结累*东.液样本中刎红*水学*常升高以及出Mr1过要H*K1於的黄笆.我申注标：学虐力肝窜疾悯：那功能*Ml.免疫性肝炎的轻重程度分级另外，使用Child分级标准对肝硬化患者进行治疗监测很重要，Child分级的变化应作为严重的不良事件来处理。肝功能Child-PUgh分级Child-Pugh分级标准是一种临床上常用的用以对肝硬化患者的肝脏储备功能进行量化评估的分级标准，该标准最早由Child于1964年提出,后经改良,目前临床上将患者5个指标（包括肝性脑病、腹水、血清胆红素、血清白蛋白浓度及凝血酶原时间）的不同状态
11、分为三个层次，分别记以1分，2分和3分，并将5个指标计分进行相加，总和蜀氐分为5分，最高分为15分，从而根据该总和的多少将肝脏储备功能分为A、B、C三级,预示着三种不同严重程度的肝脏损害（分数越高，肝脏储备功能越差）。Child-Pugh 分级 A 级：56 分；B 级：7-9 分；C 级：NIO 分A级：5-6分手术危险度小，预后最好,12年存活率100%85%;B级：7-9分手术危险度中等，12年存活率80%60%;C级：10分手术危险度较大,预后最差，12年存活率45%35%.除此之外，很多ECOGPS评分也是大家常见的临床术语。ECOGPS评分标准美国东部肿瘤协作组(EaStemCoo
12、perativeOncologyGroup,ECOG)制定了一个较简化的活动状态(performancestatuszPS)评分表。将患者的活动状态分为05共6级。级别I体力状态0活动能力完全正常,与起病前活动能力无任何差异1 能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动2 能自由走动及生活白理,但已丧失I.作能力，H间不少于一半时间可以起床活动3 生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅4 卧床不起，生活不能自理5 死亡在肿瘤治疗前，ECOG评分是很重要的。因为有很多患者一经发现就是中晚期，对于这类患者来说，如果身体体质虚弱，就不能采取各种创伤性疗法，
13、例如手术或者放化疗，都是有风险的。免疫治疗引起的肝脏不良反应，通常出现在首次免疫治疗后8到12周。I常见症状皮肤/眼睛变黄、尿液变黄、恶心呕吐、疲乏等I临床应对处理1级免疫性肝炎患者可继续进行IClS的治疗，但需每周检测肝功能。2级及以上的患者一般采用一线糖皮质激素治疗。对于3、4级患者，除了接受糖皮质激素治疗外，可能还需接受二线的免疫抑制剂（如麦考酚酸酯、他克莫司等）治疗，这类患者一般建议永久停用ICIso严重的免疫性肝炎最好由熟悉免疫治疗的肿瘤内科医生，以及肝病治疗和肝脏病理学方面的专业医生共同参与治疗。多数患者经过治疗，能够逆转免疫治疗引起的肝损伤，预后良好。但对于存在肝硬化的患者，目前
14、其免疫性肝炎的预后状况还不清楚，针对此类患者应谨慎治疗，并做好多学科会诊以及病情的密切监控。I患者自我照顾免疫治疗相关肝脏不良反应的预后相对较好，可通过对症治疗改善，较少出现肝衰竭和死亡，大部分患者在1到3个月内恢复肝功能水平。初次接受免疫治疗前，应积极进行肝功能检查，以了解和排查肝脏基础疾病；定期监测肝功能，若检查结果异常（如谷丙转氨酶和/或谷草转胺酶升高,伴或不伴有胆红素升高），应及时与医护人员联系；在日常饮食方面，多进食富含维生素食物，如水果蔬菜。避免高脂肪饮食摄入，如红肉（猪、牛、羊）、黄油等；呼吸困难、咳嗽、胸痛等症状可能是免疫治疗相关肺炎的表现，同样不容忽视；免疫治疗相关肺炎是一种
15、罕见但可危及生命的严重不良事件，其发生的时间相对较晚，通常发生在治疗开始的3个月左右；在所有免疫治疗相关肺炎病例中，大多数（72%）的患者为1-2级，可通过激素或免疫抑制剂的治疗改善。若出现上述肺部症状或原有症状加重时,就需要及时到医院就诊，以免错过最佳治疗时机；大约有1/3患者无任何症状，仅有影像学异常。因此，建议定期去医院复诊进行肺部影像学检查，尤其是老年人、哮喘、慢性阻塞性肺病或其他有心肺疾病症状的患者人群应特别注意。胃肠不良反应胃肠不良反应主要包括腹泻和结肠炎（症状包括：水样泻、痉挛、里急后重、腹痛、血便和黏液便、发热）。出现血便和/或发热应及时进一步全面检查感染和胃肠道出血的其他原因
16、，包括消化性溃疡病（PUD）和恶性M瘤出血。若不良反应为轻度，即排便每天不超过基线4次且没有结肠炎症状。则考虑暂停免疫治疗，并且接受洛哌丁胺或苯乙哌陡/阿托品治疗，给予水化疗法（水化疗法是指在应用某些特殊药物时，给予大量补液，减少药物对机体损害，以降氐肾脏毒性的一种治疗方法），对患者进行密切监测。若不良反应为中度（即排便每天超过基线4-6次、有结肠炎症状、不妨碍日常生活活动）或重度【排便每天超过基线6次、有结肠炎症状、妨碍日常生活活动、血液动力学不稳定、住院治疗、其他严重并发症（如缺血性肠病、穿孔、中毒性巨结肠）】，需要进行粪便检测以排除感染性病因（在为管理免疫相关不良事件（irAE）提供治疗
17、之前，不必等待检测结果）；考虑腹/盆腔强化CT;考虑请胃肠科会诊（结肠镜检查或可屈性乙状结肠镜检查土食管胃十二指肠镜检查（EGD）与活检）。粪便检测包括：胃肠道病原体/细菌培养核酸扩增检测（NAATs）;艰难梭菌；卵&寄生虫、贾第虫、隐袍子虫和溶组织内阿米巴的分子检测；考虑小泡子虫、环抱菌/等胞子菌；有条件时进行病毒病原体检测；基于可利用的惯例，考虑乳铁蛋白/钙卫蛋白。根据粪便检测结果，若不良反应为中度，即暂停免疫治疗，接受泼尼松/甲强龙1mgkg天治疗;若2-3天内无反应,增量至2mgkg天，考虑加用英夫利昔单抗。若不良反应为重度，不良反应为3级时，停止使用抗CTLA-4;毒性消除后考虑重启
18、使用抗PD-1/PD-L1;不良反应为4级时，永久停用引起毒性的免疫治疗剂。考虑收住院给予支持治疗，静脉注射（IV）甲基泼尼松龙（2mgkg天），若2天内无反应，继续类固醇治疗，考虑增加英夫利昔单抗，如果英夫利昔单抗耐药，考虑使用维多利珠单抗。英夫利昔单抗可用于治疗类风湿性关节炎、克罗恩病、银屑病；维多利珠单抗可用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病。e4随着越来越多的ICIs被开发并用于多种癌症治疗，ICIs的有效性，越来越重要。另一方面,自身免疫副作用，即irAE,是常见的，并损害ICIs的临床疗效。研究irAEs的机制不仅对制定irAEs的治疗策略，而且对了解自发性自身免疫性疾病的发生机制也是重要的。未来，期望进一步研究探讨副反应生物标志物、不同irAE的最佳治疗靶点，以及在不影响IQS抗肿瘤反应的情况下预防irAE发生的特定疗法。
