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1、2023年HER2+乳腺癌治疗中国专家共识推荐意见HER2是乳腺癌重要的驱动基因与预后指标。既往，抗HER2靶向药的研发及应用，改写了乳腺癌的治疗格局。抗HER2靶向治疗成为HER2乳腺癌的重要治疗手段。随着大分子单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂、抗体偶联物等新药研发上市，HER2+乳腺癌治疗有了新的治疗方案。1、HER2低表达乳腺癌又有新定义1987年，HER2过表达被发现与乳腺癌预后有关。HER2阳性乳腺癌恶性程度高，其10年生存率明显低于其他亚型。0.2JPonaiCtesmMtioncurrentclassifica-tionHER2-negativeHER2-negative /H
2、ER2-zeroHER2-positiveHER2-Low10% weak, incomplete staining10% strong, circular stainingweak to to, circular taiingnegativeHER2-positive按照这个定义，所有乳腺癌45-55%是HER2-lowTarintinoP5lJClinOnc2021图2根据HER2表达情况，将乳腺癌分为HER2零表达、HER2低表达、HER2阳性随着新药研发和对乳腺癌了解的深入,人们对HER2分型又有了新的理解。HER2低表达乳腺癌被证实可从抗HER2ADC治疗中获益。王涛教授介绍,HER
3、2低表达是指HER2IHC1+或者IHC2+且ISH阴性的乳腺癌。因此，HER2标准化检测与结果判定是进行精准的抗HER2治疗的前提。对于新诊断的乳腺癌，需要需要进行标准的HER2检测;对于复发转移病灶，尽可能获取组织；进行HER2判读时，应当严格界定HER2低表达。HER2标准化检测和结果判定IHC图3HER2标准化检测和结果判断-IHCHER2标准化检测和结果判定TSH使用经过验证的双探针ISH方法进行HER2检（浸润性也对照片上显示预期结果 建议对此种情况地加计数班胞，如果结聚堆持不变，则列为FiSH阴慢.曰议在报告中备注：在现有的临床试验数据中,缺乏充分依据显示此部分患者Ie从抗HER
4、2e向治疗中朕益，对此组特殊人群尚需根累更多循证雷学依据.建汉对此种情况增加计数细胞，如果结果维持不变，则判为FlSH阳性.此I情况建议新计数至少20个细胞核中的信号，如果结果改变，则对两次结祟进行综合列新分析.如仍为上述慵况，需要在FISH报告中第注：此类患者HER2状态的判断需Q合IHC姑JlL若IHC结果为3+,HER2状芯判为阳性.若IHC结果为0、1或2gHER2状态成列为阴慢.图4HER2标准化检测和结果判断-ISH2、HER2低表达乳腺癌的治疗DESTINY-BreastO4研究是探索T-Dxd对比化疗（TPC/台疗HER2低表达转移性乳腺癌疗效的III期临床研究。研究纳入既往接
5、受过1-2线化疗的HER2低表达，不可切除和/或转移性乳腺癌患者及HR+内分泌难治性患者。图5DESTINY-BreastOA研究PFSxOS结果结果显示，T-Dxd组vs.TPC组全人群PFS为9.9个月vs.5.1个月，OS为23.4个月vs.16.8个月。基于此，共识推荐对于HER2阴性乳腺癌应分为HER2低表达、HER2零表达人群。HER2低表达的乳腺癌患者，应当现根据激素受体状态，接受其他标准治疗：HR+患者应当首选内分泌治疗；HR-患者可根据BRCA基因、免疫相关指标进行合理分类分层治疗。标准内分泌治疗失败后HRHER2低表达患者，可以考虑T-DXd或参加临床试验。HR-/HER2
6、低表达的人群，目前参照三阴性乳腺癌治疗原则选择标准化疗，标准化疗失败后考虑T-Dxdo建议根据DESTINY-Breast-4入组人群，合理选择T-Dxd的使用时机。3、HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗有了新方案，但选择时应该严格筛选获益人群。对于未达到病理学完全缓解的HER2阳性乳腺癌患者后续应当加强治疗。共识推荐：、HER2阳性乳腺癌术前新辅助治疗优先考虑含曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的治疗方案。、优先选择紫杉类化疗联合双靶向治疗，如TCbHP方案，6个周期；但对于部分患者，如年龄60岁，肿瘤负荷较小，一般情况无法耐受含粕联合方案的患者，可考虑6个周期THP治疗。、鼓
7、励患者参加临床试验。I级推荐H级推荐1. TCbHP(1A)1.TH+附咯鲁尼(1B)2. THP6(2A)2,抗HER-2单抗联合紫杉类为基础的其他方案(2B)3. THP4(1B)如：AC-THP(2B)3,科学、合理设计的临床研究如:抗HER2ADC等、图62023CSCO指南推荐HER2阳性乳腺癌新辅助治疗方案对于新辅助治疗后未达病理完全缓解(PCR)的HER2阳性乳腺癌患者，推荐：、若术前抗HER-2治疗仅使用曲妥珠单抗的患者，建议T-DM1;但目前为止尚无T-DM1优于曲帕双靶的阳性结果，对于疗效明显的MP3/4级患者，也可考虑曲帕双靶治疗；若术前已经使用双靶治疗，优先推荐T-DM
8、1的辅助治疗。、未达pCR,辅助首选T-DM1或HP,完成HP后，可考虑奈拉替尼,但对于选择T-DM1,后续序贯奈拉替尼，专家组意见不统-,不建议常规推荐。4、HER2阳性乳腺癌的辅助治疗对于HER2阳性乳腺癌的辅助治疗方案，曲妥珠单抗加帕妥珠单抗仍是高危患者的首选。此外，TKI的应用或许能够给这部分患者带来更好的生存预后。in期Aphinity研究6年随访结果显示，对于早期HER2阳性乳腺癌，曲妥珠单抗治疗的同时，加入帕妥珠单抗强化治疗1年，显著改善生存结局，尤其是淋巴结阳性的高危人群。表1Aphinity研究6年随访dfs数据iDFS的HR(95%CI)ITT人群，淋巴结&HR亚组6年iD
9、FS人群首次分析中位施访45.4个月2017更新分析中位随访74.1个月2019帕妥珠单抗组,%安慰剂组，%绝对获益%(95%d)ITT0.81(0.66-1.00)0.76(0.64-0.91)90.687.82.8(1.0,4,6)淋巴结阳性0.77(0.62-0.96)0.72(0.59-0.887.983.44.5(1.9,7,1)淋啮阴性1.13(0.68-1.86)1.02(0.69-1.53)95.094.90.1(-2.0,2.2)HR阳住0.86(0.66-1.13)0.73(0.59-0.92)91288.23.0(0852)HR阴性0.76(0.56-1.04)0.83(
10、0.63-1.10)89.587.02.5(-0.7,5.6)因此，共识推荐：、考虑心脏毒性，不建议曲帕双靶与意环类化疗药同时使用。但靶向药物可与紫杉类化疗合用，也可以与辅助放疗、辅助内分泌治疗同时使用。、对于淋巴结阳性的HER2阳性乳腺癌患者，首选曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶向治疗方案，用药时间为1年。辅助化疗方案可选AC-THP或TCbHPo、对于淋巴结阴性的HER2阳性乳腺癌患者，原则上选择单靶向治疗为主的方案如AC-THxTCbH,若伴有其他高危因素（肿瘤5cm、HR阴性、高Ki-67指数）的患者，也可考虑双靶方案。、对于复发风险较低的患者（淋巴结阴性且肿瘤2cm）建议采用TCH或WT
11、H方案。ExteNET研究的5年随访结果显示，曲妥珠单抗治疗1年后，引入TKI强化治疗1年，也可以为HER2阳性乳腺癌患者带来显著获益。表2ExteNET研究5年随访数据iDFS的HR(95%CI)11T人群，淋巴结&HR3E组5年iDFSAK首次分析中位随访2年更新分析中位随访5年奈拉替尼组，%安慰剂组，%绝对获益（95%O）in0.67(0.50-0.91)0.73(0.57-0.92)90.287.72.5淋巴结阳性0.65(0.41-1.01)0.70(0.54-0.92)88.885.13.7淋巴结阴性0.82(0.32-2.03)0.83(0.41-1.65)/HR阳性0.51(0
12、.33-0.77)0.60(0.43-0.83)91.286.84.4HR阴性0.93(0.60-1.43)0.95(0.66-1.35)88.988.80.1专家组一致认可对于需要强化靶向治疗的患者应当首选双靶向治疗。在完成标准的曲妥珠单抗治疗后，高危患者可序贯奈拉替尼治疗。若辅助治疗方案为双靶方案的高复发风险患者,可考虑奈拉替尼后续强化治疗。5、HER2阳性乳腺癌的解救治疗晚期HER2阳性乳腺癌的治疗呈现出药物多、选择方案多的局面。临床医生应当更多进行治疗方案的优化，以达到延长患者的生存期，提升生活质量的治疗目的。对于HER2阳性复发转移性乳腺癌的治疗，应当根据患者对曲妥珠单抗的敏感程度进
13、行分层管理。曲妥珠不敏感人群辅助抗HER2治疗过程中或结束后S12个月曲妥珠敏感人群 辅助抗HER2治疗治 疗结束X 2个月曲妥珠敏感人群曲妥珠不敏感人群初治IV期或未接受抗HER2辅助治疗转移性乳腺癌曲妥珠治疗3个月内进展初治IV期或未接受抗HER2辅助治疗转移性乳腺癌曲妥珠治疗3个月/内进展辅助抗HER2治、辅助抗HER2治疗辅助抗HER2治疗疗治疗过程中/结束后12个月内/结束后12个月后,图7曲妥珠敏感/曲妥珠不敏感人群分类-曲帕双靶方案CLEOPATRA研究与中国桥接研究Puffin均证实,曲帕双靶方案可给晚期HER2阳性乳腺癌带来生存获益。CLEOPATRA研究中，THP方案的中位
14、无进展生存期（mPFS）为18.7个月，中位总生存期位57.1个月。Puffin研究中，mPFS为16.5个月，而mOS未达到。- 口比咯替尼PHENIX研究中，叱咯替尼+卡培他滨组的mPFS为11.1个月，mOS为34.9个月。PHOEBE研究中，毗咯替尼+卡培他滨组的mPFS为12.9个月，mOS未达到。- T-DM1EMILIA研究纳入既往接受过曲妥珠单抗及紫衫烷治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，结果显示T-DM1在晚期HER2阳性乳腺癌二线治疗的mPFS为9.6个月。- T-DXdDESTINY-BreastOS研究显示，T-DXd治疗既往接受过曲妥珠单抗和紫衫烷治疗的不可切除或转移性
15、HER2阳性乳腺癌的客观缓解率(ORR)为79.7%,12个月PFS率为75.8%,12个月OS率为94.1%o- 曲妥珠单抗+内分泌治疗SYSUCC-002研究探索了HR+HER2+转移性乳腺癌患者的一线去化疗方案，结果显示曲妥珠单抗+内分泌治疗疗效不劣于曲妥珠单抗+化疗。- 脑转移治疗PERMEATE研究结果显示，口比咯替尼联合卡培他滨治疗既往未接受CNS局部放疗的HER阳性脑转移乳腺癌患者的PFS为11.3个月，CNSORR为74.6%。共识推荐：、对于曲妥珠单抗敏感人群,首选方案为曲妥珠单抗为基础的治疗。优选紫杉类+曲妥珠单抗、帕妥珠单抗双靶治疗，可选曲妥珠单抗+化疗、口比咯替尼+卡培
16、他滨；、对于曲妥珠单抗治疗失败的患者，优先推荐口比咯替尼联合卡培他滨，或可采用T-DM1o曲帕治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌可选择T-DXd;、曲妥珠单抗及TKI治疗失败的患者后线抗HER2治疗暂无标准方案，根据患者既往药物使用和获益情况选择：T-DXd、T-DMK其他TKI药物、HP双靶联合其他化疗或者其他抗HER2靶向药物；、HER-2阳性/HR阳性的复发转移性乳腺癌，可考虑抗HER2药物联合化疗，部分不适合化疗或进展缓慢的患者，也可考虑联合内分泌治疗，还可考虑联合CDK4/6抑制剂。抗HER-2药物联合化疗达到疾病控制的患者，可考虑停化疗，采用抗HER-2药物联合内分泌维持治疗；、抗HER-2治疗联合化疗有效者应持续至少6-8周期，根据肿瘤疗效和患者对化疗的耐受程度，可考虑停化疗，采用抗HER2药物维持治疗，专家组建议尽量不要过早停用抗HER2药物治疗；、脑转移患者根据指南和专家共识，合理采取必要的手术、放疗等局部治疗手段。若颅外病灶未进展，经有效局部治疗后可沿用原靶向治疗方案，也可更换为TKI药物。
