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1、2023抗血栓治疗相关月经过多患者的治疗及长期管理摘要目的评价抗血栓治疗相关月经过多（HMB）患者的急性出血治疗和长期月经管理的方法及疗效。方法收集2010年1月至2022年8月北京大学人民医院收治的急性异常子宫出血且有抗血栓治疗的患者共22例，其中位年龄为39岁（26-46岁回顾性分析抗血栓治疗相关HMB患者的急性出血治疗和长期月经管理的方法及疗效，并分析长期月经管理前后月经量、血红蛋白（Hb）及生命质量的变化。月经量的评估采用月经失血图法（PBAC）进行评分，生命质量的评估采用HMB多属性生命质量量表（MMAS）进行评分。结果（1）急性出血的治疗22例抗血栓治疗相关HMB患者中z16例于本
2、院、6例于外院急诊处理出血；本院急诊处理出血的16例患者中，3例因严重出血（Hb在12h内下降了20-40g/L）急诊行宫腔球囊填塞止血。22例抗血栓治疗相关HMB患者中，15例（包括2例严重出血患者）急诊行吸宫术或子宫内膜去除术并于术中放置左焕诺孕酮宫内释放系统（LNG-IUS冶出血量明显减少3例利伐沙班减量后急性出血得到控制，继续观察；2例外院予促性腺激素释放激素激动剂控制急性出血，其中1例暂予周期性输血维持治疗，另1例行子宫全切除术；2例（宫腔内球囊压迫、口服快诺酮各1例）止血后，口服米非司酮暂时闭经。（2）长期月经管理：22例抗血栓治疗相关HMB患者中，15例放置LNG-IUS,其中1
3、2例放置满6个月，放置前与放置后6个月相比月经量明显减少PBAC评分分别为365.0今272.5460.0分125.0分（12.537.5分）Z=4.593,P0.001zHb明显升高分别为91.5gL（71.8-108.2g/L128.5g/L（121.2-142.5g/L）;Z=4.695zP100分，自觉生命质量较治疗前无明显变化。2例口服米非司酮暂时闭经患者自觉生命质量明显提高,MMAS评分分别较前升高了220、180分。结论抗血栓治疗相关HMB患者可行宫腔球囊填塞止血、吸宫术或子宫内膜去除术控制急性出血；LNG-IUS用于长期管理可减少月经量、改善贫血并提高患者的生命质量。讨论一、抗
4、血栓治疗的分类血栓的危险因素分为遗传性和获得性两类，遗传性因素有易栓症，获得性因素包括口服雌孕激素类药物、抗磷脂抗体综合征等，无明确危险因素者为特发性血栓。对于有明确可逆性危险因素的患者在抗凝治疗3个月后，如危险因素去除，可停止抗凝治疗，但对于易栓症等危险因素持续存在的患者,需长期甚至终生抗凝治疗。2018年,国际妇产科联盟(IntematiOnalFederationofGynecologyandObstetricszFIGO)将抗凝药物治疗所致的异常子宫出血，定义为医源性异常子宫出血。女性月经期子宫内膜的止血机制之一为血小板黏附在损伤血管的基底膜胶原上，从而促进凝血级联反应，使凝血因子X活
5、化为Xa,催化凝血酶原转化为凝血酶，最终形成纤维蛋白凝块，达到止血的目的，而抗凝或抗血小板药物正是干扰了这一过程，可能导致急性或长期存在的HMBo华法林抗凝治疗可导致HMB,抗凝治疗需在严密监测INR的情况下进行,直接口服抗凝剂(如利伐沙班)无须监测凝血指标，但HMB是其常见并发症，并由于HMB可导致患者提前停止抗凝治疗，从而增加血栓的复发风险11本研究中。使用华法林或利伐沙班的患者都是在抗凝治疗后发生月经量明显增多，华法林抗凝患者的INR均3,故不需要调整药物剂量直接采取措施控制HMB;有3例利伐沙班患者PT和APTT超过正常值,降低利伐沙班的剂量可能会减少出血，但减量需在急性静脉血栓栓塞(
6、venousthromboembolism,VTE)后3个月2o使用抗血小板药物的女性也会导致HMB发生1o血小板的激活与聚集在动脉血栓形成中具有重要作用，故抗血小板药物常用于冠状动脉性心脏病(冠心病)、脑梗死、心房颤动、周围动脉疾病及动脉支架置入术后，这类患者常常需要终生抗血小板治疗。本研究中，6例使用抗血小板治疗患者的凝血功能均正常，其中2例患者血小板计数超过正常值。二、抗血栓治疗相关HMB的治疗HMB的急性止血常用药物包括COCx孕激素类药物及抗纤溶药物，长期管理常用COCx孕激素类药物、LNG-IUS、GnRH-a及米非司酮等。目前，抗血栓治疗相关HMB患者的治疗仍有争议，雌激素以剂量
7、依赖性方式使血栓的发生风险增加24倍3,孕激素可松弛血管平滑肌，使血流减缓，成为血栓的诱因，COC通过增加性激素结合蛋白水平及活化蛋白C抵抗以促进血栓形成。2010年，WHO指出，口服抗凝剂的血栓性疾病患者禁忌使用COC避孕4;而国际血栓形成和止血学会科学和标准化委员会在血栓性疾病抗凝治疗的指南中指出，发生VTE的患者应停止使用含有雌激素的制剂；如果妇科有强指征必须使用含有雌激素的制剂，抗凝治疗的效果应超过雌激素的促血栓潜能5Jo氨甲环酸禁用于有血栓病史的患者，但专家意见允许氨甲环酸在月经量多时使用6o然而，目前所公认的观点史t于有血栓风险的患者使用COC及氨甲环酸仍持谨慎态度。有研究表明，口
8、服快诺酮、醋酸甲羟孕酮均可使VTE的发生风险升高，而非口服途径的孕激素如肌内注射长效醋酸甲羟孕酮、LNG-IUS及依托孕烯皮下埋植剂并不增加VTE的发生风险7,故对于此类患者建议在生命体征平稳后使用依托孕烯、LNG-IUS或米非司酮控制HMB。依托孕烯皮下埋植剂是新型单根植入剂，具有长效、可逆、简便、安全的特点，但不规则阴道流血是其常见不良反应，且缺乏有效治疗方法，对患者造成很大困扰。低剂量米非司酮使患者暂时性闭经，荟萃分析显示，米非司酮使用6个月的安全性良好8,但其长期使用可能导致子宫内膜异常增生。本研究中，15例患者行吸宫术或子宫内膜去除术控制急性出血后给予放置LNG-IUS治疗。本研究中
9、，有3例患者因发生阴道大量流血予紧急宫腔球囊填塞达到急性止血效果，该方法有效、成本低且易获得，但在使用前需排除明显的子宫器质性疾病9;有2例患者在急性出血时接受了GnRH-a治疗，均在2周内再次出现HMB（GnRH-a的点火效应），且其中1例出现血栓复发,考虑GnRH-a首次给药短暂反跳性刺激垂体细胞释放黄体生成素及卵泡刺激素，使卵巢雌激素水平增高10,从而导致患者再次发生血栓，故不建议GnRH-a用于近期发生血栓性疾病的患者9o关于长期月经管理，出血性疾病所致异常子宫出血诊治专家共识中指出，接受抗凝治疗的有COC禁忌的患者，推荐放置LNG-IUS治疗90LNG-IUS是治疗HMB最有效的措施
10、，英国国家卫生与临床优化研究所推荐其作为同时需要避孕的HMB患者的一线治疗选择。LNG-IUS不增加活化蛋白C抵抗，无促血栓形成作用11,因此，可安全用于抗凝治疗后发生HMB的患者。Pisoni等12的研究，共纳入17例因抗磷脂抗体综合征接受抗凝治疗发生HMB的患者，其中10例使用LNG-IUS后出血量减少，4例闭经，因此认为，LNG-IUS可有效减少与口服抗凝剂相关的HMBoKilic等13的随机对照研究，对40例心脏瓣膜置换术后接受华法林的HMB患者随机分为LNG-IUS组或无治疗组,结果显示，LNG-IUS组患者放置后3、6个月时的PBAC评分显著降低,而无治疗组无明显变化。但在急性出血的情况下使用LNG-IUS会大大增加其脱落或移位的风险,故建议其用作急性出血控制后的长期月经管理，本研究中采取了宫腔球囊填塞、吸宫术紧急止血。国外小样本量研究显示，凝血功能障碍的患者使用LNG-IUS的脱落率为25%,高于正常人群14,故对于LNG-IUS脱落风险高的患者推荐子宫内膜去除术联合LNG-IUSo综上，对于抗血栓治疗相关HMB患者，若发生急性出血，在评估生命体征及开放静脉通道后，可选择宫腔球囊填塞、吸宫术或子宫内膜去除术控制急性出血，待急性出血控制后可放置LNG-IUS用于长期管理HMB。但对于需进一步治疗（如促排卵治疗等）的患者,可使用米非司酮暂时闭经,为后续治疗做准备。
