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1、2023新型材料在幽门螺杆菌感染治疗中的应用摘要：随着幽门螺杆菌(HelicobacterpylorizHp)对抗生素耐药率的不断增加，传统以抗生素为主的HP治疗方案正面临巨大的挑战。以脂质、聚合物和金属为基础的新型材料可通过提高药物递送效率、产生活性氧、破坏细菌细胞膜等方式发挥独特的抗菌作用，是潜在提高高耐药背景下Hp根除成功率的有效方法。文章就当前新型材料在HP治疗中的应用做相应阐述。关键词：幽门螺杆菌；新型材料；治疗幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,Hp)是一种革兰阴性螺旋杆菌,其在世界范围内的感染率可达50%左右1-2。HP感染与包括胃癌、消化道溃疡、胃黏膜相关淋巴组织
2、(MELT)淋巴瘤在内的多种胃肠道疾病密切相关2。作为目前胃癌预防中最为可控的危险因素，我国第六次全国Hp处理共识报告指出，若无根除抗衡因素，建议HP感染阳性患者进行根除治疗3-4。当前,Hp的根除方案主要为包含2种抗生素的锁剂四联方案5。然而，随着HP对抗生素耐药率的不断增高，Hp的根除成功率也逐渐在下降6。如何在Hp高耐药背景下提高其根除率是当前Hp研究领域的重点与难点7。此外，Hp生物膜的形成以及细胞内Hp的存在都使得Hp能够逃脱抗生素的杀伤，这也增加了Hp产生耐药性的概率8。而且传统Hp根除方案中大量药物的使用所造成的患者依从性差，以及大量抗生素使用后导致的肠道微生态紊乱都表明,当前亟
3、需一种新的HP根除方案9。新型材料是指新出现或者采用新工艺对传统材料改造而成的具有优异性能的材料。因其具有抵抗胃内恶劣环境、靶向Hpx破坏生物膜、杀伤细胞内Hp等功能，新型材料有望替代传统抗生素，成为在如今高耐药背景下提高HP根除成功率的有效方法之一9。目前，应用于Hp感染治疗中的新型材料主要可分为以脂质为基础的新型材料、以聚合物为基础的新型材料以及以金属为基础的新型材料。本文就当前新型材料在Hp中的应用做总结归纳，以期为后续新型材料的研究提供建议。1、以脂质为基础的新型材料在根除Hp的应用中，以脂质为基础的新型材料主要包括脂质体、纳米乳液、纳米结构脂质载体以及其他由脂质构成的纳米材料。因其主
4、要成分与细胞膜成分相似，所以以脂质为基础的新型材料一般具有较高的生物相容性和较低的细胞毒性，在与其他材料结合后，可赋予其靶向Hp.控制药物释放等优良特性9-10。此外，部分基于脂质的新型材料还可以进入细胞并杀死上皮细胞、巨噬细胞和生物膜内的Hp,这大大提高了Hp根除的成功率9,11。脂质体是主要由磷脂分子组成的平滑、连续的双层结构。Obony。等12研发了一种亚麻酸脂质体,实验结果发现，该脂质体不仅具有较高的杀菌率（浓度为67gmL时,杀菌率为99%）,而且对Hp甲硝嘤耐药菌株和Hp球形菌株也具有杀伤作用。脂质体根除Hp具有较高的根除成功率和生物安全性，但脂质在胃内的稳定性较差，且部分脂质体价
5、格高昂，这限制了其大量生产的可能。因此，寻找成本低、稳定性好的材料可能是未来研发脂质体抗菌、实现临床转化的关键之一。纳米乳液为两种不混溶液体（如油和水）分散形成的运动稳定的胶体-颗粒传递系统，其主要作为抗菌剂或疫苗的递送系统应用于Hp感染治疗中。Yang等13通过将纳米乳剂负载幽门螺杆菌黏附素（HpaA）设计了一种具有高疫苗效力且无明显细胞毒性的鼻内疫苗，研究结果表明，该疫苗可以延长抗原释放时间，显著提高Thl反应，这表明纳米乳剂是用于鼻内抗Hp疫苗的理想递送系统（图Ial纳米乳剂常被用作药物的递送载体，并且其易于生产及保存，然而目前使用纳米乳剂根除Hp的研究较少。未来，纳米乳剂是否可作为HP
6、感染治疗的有效替代品仍需要进一步研究。纳米脂质载体是指由固体和液体脂质制成的第二代固体脂质纳米颗粒。Seabra等14-15制作了载二十二碳六烯酸（DHA）的纳米结构脂质载体,研究发现，即使在非常低的浓度下，DHA纳米脂质载体也可通过破坏细菌细胞膜达到杀伤Hp的效果。此外，以脂质为基础的新型材料还可与其他材料相结合组成多功能抗菌载体。Zou等16设计了一种负载版酶抑制剂的亚油酸纳米载体，并在其表面修饰岩藻糖。岩藻糖对Hp有特异性结合作用，可将纳米载体靶向Hp,而服酶抑制剂可通过抑制Hp的眼酶活性达到杀伤Hp的作用。此外Zou等的研究结果还表明该纳米颗粒可破坏生物膜并对生物膜内的Hp产生杀伤作用
7、。值得注意的是，亚油酸纳米颗粒可通过内化进入被Hp感染的宿主细胞，使溶酶体酸化，从而根除细胞内的Hp（图IbIHP*ia.纳米乳剂负载幽门螺杆菌黏附素（HpaA）疫苗预防Hp感染示意图；b.岩藻糖/二甲双服亚油酸-亚油酸/眠酶抑制剂纳米颗粒（FU/ML-LA/EBNPs）根除Hp作用机制示意图图1纳米乳剂与纳米脂质载体清除HP作用机制以脂质为基础的新型材料具有较高的生物安全性且部分脂质本身具有杀菌性质，然而脂质一般价格昂贵，因此，难以对其进行大规模生产，此外，脂质在胃内恶劣环境中的不稳定性也限制了它们的应用。2、以聚合物为基础的新型材料以聚合物为基础的新型材料主要是指使用壳聚糖、乙基纤维素和聚
8、乳酸-乙醇酸等高分子化合物生产的纳米材料。在根除Hp的应用中，以聚合物为基础的新型材料常表现出良好的负载能力和在胃内恶劣环境中的稳定性9。此外，部分聚合物还具有良好的黏附性和抗菌性能，这些都大大增强了以聚合物为基础的新型材料对Hp的杀菌能力17。壳聚糖是其中研究最为广泛的生物类聚合物。作为天然多糖甲壳素脱除部分乙酰基的产物，壳聚糖具有生物降解性和细胞亲和性等独特的性质，且其本身具有抑菌、抗癌以及增强免疫等多种生理功能18。在根除Hp上,壳聚糖还可以通过静电相互作用与Hp结合从而发挥对Hp的特异靶向作用，这使得壳聚糖可在不携带其他抗菌剂情况下对Hp产生杀伤作用19o此外，壳聚糖分子结构中具有较强
9、活性的氨基基团，这也使得壳聚糖能够被化学修饰，与其他物质相结合后可形成多功能抗菌平台。Lin等20通过将岩藻糖、京尼平、肝素与壳聚糖交联并负载阿莫西林制备了一款抗Hp的新型材料，岩藻糖可靶向Hp,京尼平可减缓阿莫西林的释放,而肝素则可促进胃溃疡的愈合。结果表明，与单独使用阿莫西林相比，该新型材料具有更强的HP根除效果。鼠李糖脂是由伯克菌类或假单胞菌产生的一种表面活性剂，大量研究表明鼠李糖脂具有破坏细菌生物膜的功能21-23Li等22通过将鼠李糖脂包裹壳聚糖纳米颗粒设计出了一种可同时杀伤浮游HP和生物膜内Hp的多功能新型材料。结果显示，该材料对浮游Hp的最小抑菌浓度为0.2gmL,与克拉霉素类似
10、而在该材料与Hp生物膜共培养48h后生物膜抑制率可达99.2%,而细菌染色也可见明显的生物膜破坏。除此之外，聚合物如乙基纤维素和聚乳酸-乙醇酸也被应用于Hp感染的治疗研究中,在被作为药物或疫苗的递送载体研究中被证实具有优异的稳定性24-25。在探索Hp治疗新方法的研究中，以聚合物为基础的新型材料主要是作为药物递送系统以提高药物的稳定性以及控释能力，从而提高抗菌剂在胃内的递送效率并降低Hp的耐药率。而部分聚合物如壳聚糖本身可与HP特异性结合并改变Hp细菌膜的通透性，这使得壳聚糖纳米颗粒在没有任何药物负载的情况下就可以抑制Hp的生长。因此，在抗菌研究中，聚合物具有巨大的潜力，但目前以聚合物为基础的
11、新型材料均未实现临床转化，未来相信会有性能更优越的新型材料，能够成功提高耐药背景下Hp的根除率。3、以金属为基础的新型材料金属及其氧化物作为抗菌剂已由来已久，早在公元前1500年，古埃及医学文献艾德温史密斯纸草文稿便报道过铜盐作为抗菌剂的使用，此外，诸如银、镁和珅也被古代医生用于各种感染性疾病的治疗26。而在HP感染治疗的应用中，以金属为基础的新型材料通过本身释放抗菌金属离子、产生活性氧或依靠光/热效应，发挥着独特的抗菌作用27-29。作为最为古老的抗菌剂，金属及其氧化物可通过释放金属离子对Hp产生杀伤作用。Lin等27设计了一种由钱和锌组成的新型材料,当该材料暴露在胃酸环境中时，锌与胃酸反应
12、产生氢气推动该材料在胃内运动，同时钱可缓慢释放钱离子从而对Hp产生杀伤作用。研究结果发现，当该材料浓度为1g/L时,其可杀伤99%的Hpo活性氧是含氧的化学反应物质，在细胞信号传导和维持体内平衡中起重要作用30-31然而活性氧增加也会对细胞结构造成损害。金属纳米颗粒利用活性氧可以在细胞中引起氧化应激的原理来破坏细胞膜、DNA和线粒体，以杀死细三oChakraborti等28研发了一种聚乙烯亚胺功能化修饰的氧化锌纳米颗粒，氧化锌可通过产生活性氧杀伤Hp,而聚乙烯亚胺则可增强纳米颗粒在水中的分散性。研究结果表明，该纳米材料具有较高的抑菌性能，当其浓度为100gmL时，可抑制95%的细菌生长。除了本
13、身释放金属粒子以及产生活性氧，某些金属及其氧化物也是产热的良好载体，可在一定磁场强度下通过发热达到根除Hp的效果。Xia等29通过整合石墨壳和铁钻合金开发了一种纳米加热器，在交变磁场的作用下，该纳米加热器可通过产热使体内HSP70上调,从而对Hp产生杀伤作用(图2a工除了以上抗菌性质，金属及其氧化物还具有较高的可组装性，与其他材料结合也可形成多功能抗菌平台。Zhang等32以铝(Pd)和锌(Zn)研发了一种金属纳米颗粒(APPd(H)ZIF),并将其包裹在抗坏血酸棕梅酸(AP)oAP能精确定位胃内炎症部位，钿纳米颗粒能吸收并释放氢，锌基框架(ZIF-8)能产生Zn2+并通过抑制版酶活性破坏Hp
14、的生存环境。值得注意的是，Pd(H)ZIF-8AP不仅能杀死Hp,而且能抑制炎症反应(图2b%3foldsSPIONsHighSLPRobustACidResistanceSPIONsnrocrystalAntibacfrialViabMity2)AlternatingMagnoticFieldCellProtectionPd(M)OZlF3elfassmblyAscorbylplmitato(AP)Pd(HZIF-8lnflnmhInfoctodgastricMacrophagopithKaAP(g)Pd(H)ZIF根除Hp作用机制示意图图2部分金属及其氧化物抗Hp作用机制示意图在目前HP高
15、耐药的背景下，以金属为基础的新型材料可能是突破这一困境的有效方法。它们可以通过自身的多种抗菌机制有效根除Hp,使Hp难以产生耐药性。此外，它们还可以与其他生物活性材料结合形成多功能抗HP平台。然而，金属的细胞毒性是将这类材料转化于临床前最需考虑的问题，而且它们在体内如何降解仍需要进一步研究。4新型材料在Hp治疗中的应用效果尽管将新型材料应用于Hp治疗中的基础研究类文章数量众多，目前将其转化至临床应用中的报道却较少。Gisbert等33分析了新型材料(壳聚糖和聚丙烯酸水凝胶负载阿莫西林和克拉霉素，2次d7d)和传统抗生素治疗方案(雷贝拉嗖+克拉霉素+阿莫西林，2次d7d)在临床上治疗Hp的效果。
16、研究共纳入40例患者，PP分析显示新型材料和传统抗生素联合方案的HP根除率为74%,而ITT分析显示其HP根除率为70%,结果表明该材料未能提高传统抗生素方案的HP根除效果。从实验室到临床，新型材料的转化还面临着较多挑战，研发出生物安全性高、经济适用、可大量重复生产并具有显著的HP根除效果的产品，是未来实现新型材料临床转化的关键。虽然Gisbert等33研发的水凝胶并未增加传统抗生素治疗方案的Hp根除成功率，但他们的结果也表明该材料在人体中具有较高的安全性。我们相信未来将会有更多新型材料投入临床试验，也期待能研发出新型材料来替代传统抗生素治疗方案，并解决目前Hp感染治疗的难题。5结语随着Hp对
17、抗生素耐药性的不断增加，Hp感染治疗的成功率也正逐年下降。迄今为止，国内外研究已经对如何提高HP根除成功率进行了广泛的探索，包括设计新的药物组合、延长治疗期或在根除治疗前进行药敏试验。然而，药物根除计划的复杂性和高昂的根除成本限制了这些方案的适用性。此外，大量抗生素的使用引起的肠道微生态的紊乱也逐渐引起人们的重视。因此，研发出一种不依赖抗生素的新型抗菌材料可能是解决目前HP感染治疗困境的一种有效途径。虽然目前有多项研究报道了新型材料在Hp感染治疗中的应用，但仍没有可投入生产及临床应用的产品。我们相信，在不断地探索下，具有经济适用性且能够实现临床转化的根除Hp的新型材料一定会在不远的将来应用于临床。参考文献（略）
