《2023肝癌从流行病学到预防.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2023肝癌从流行病学到预防.docx（15页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、2023肝癌从流行病学到预防肝癌是2020年全球第六大最常见癌症，也是全球癌症死亡相关第三大原因。虽然中国贡献了全球近半数的肝癌病例，但由于各级政府的不懈努力，肝癌发病率和死亡率呈现下降趋势。基于中国庞大的人口基数和较低的生存率(12.1%),目前中国肝癌负担仍面临着严峻挑战。为了更好地以最低成本控制肝癌负担，应采取一些具体措施，如减少乙型肝炎感染及黄曲霉毒素等肝癌既定危险因素暴露，肝癌筛查与监测的推行也是提高肝癌患者生存的重要方法。中国癌症研究英文杂志(ChineSeJoUmalOfCanCerResearch,CJCR)2022年第6期发表陈万青教授团队的综述文章：Burdenoflive
2、rcancer:Fromepidemiologytopreventiono文章利用Globocan2020和中国全国肿瘤登记中心的官方数据对中国和世界范围内的肝癌流行病学进行了简要概述，同时也对肝癌相关的主要危险因素证据进行了总结，并探讨了中国实施控制肝癌负担的相关政策。本篇综述将为今后肝癌负担的控制方向提供基本信息。引言肝癌按病理类型大致分为肝细胞癌(约75%85%)、肝内胆管癌及混合型肝癌。肝癌是全球第六大最常见癌症，也是全球癌症相关死亡的第三大主要原因。肝癌呈现明显地理分布差异，仅中国占据全球近一半的病例。针对目前肝癌的沉重负担，制定了以一级预防和筛查为重点的合理方法。此外，中央政府也出
3、台了扩大乙肝疫苗接种覆盖范围的一系列政策。这些举措对预防肝癌发生、降低总体死亡等方面已显示出有一定效果。国内外已对肝癌流行病学进行了相应报道，同时中国也基于近几十年来的肝癌流行病学资料制定了相应卫生保健政策和干预措施。然而，相关信息来源广泛且缺乏比较。因此，本文通过描述全球和中国最新肝癌负担模式,以探索目前中国肝癌的主要危险因素及防治对策。全球肝癌流行病学发病率据估计,2020年全球肝癌发病人数为905z677例，年龄标化发病率为9.5/10万。其中男性肝癌年龄标化发病率为14.1/10万，女性为5.2/10万。肝癌负担具有显著地理差异，在发展中地区最为明显（图1）。东亚地区肝癌发病率最高，年
4、龄标化发病率为17.8/10万，其次为北非地区（15.2/10万）。相比之下,全球肝癌发病率最低的地区为中南亚（3.0/10万），中欧和东欧（4.3/10万）和南美地区（4.3/10万）。北美地区肝癌发病率为中等水平（6.8/10万）。然而，欧洲和美国几个地区的肝癌发病率逐渐呈现上升趋势。就各个国家和地区而言，由于庞大的人口基数，中国肝癌负担约占全球一半。但肝癌年龄标化发病率最高的国家为蒙古（85.6/10万）。发达国家年龄标化发病率低于10O10万（图2）,如美国（6.9/10万）、法国（7.6/10万）和澳大利亚（5.3/10万）。死亡率2020年全球肝癌死亡人数为830z180例，占全球
5、癌症死亡近8.3%约69.6%的肝癌死亡为男性，年龄标化死亡率为12.9/10万。相比而言，女性年龄标化死亡率相对较低（4.8/10万）。东亚地区（特别是蒙古）肝癌年龄标化死亡率为中南亚地区的5倍多（16.1/10万vs.2.8/10万）。年龄标化死亡率最低的地区为中南亚（2.8/10万）,其次为中欧和东欧地区（3.9/10万）。5年生存率根据CONCORD-3估计,从2000年到2014年，绝大多数国家的年龄标化5年生存率在5.0%到30.0%之间。其中日本肝癌生存率相对较高，为30.1%其次范围在20.0%29.0%的国家和地区有中国台湾（27.9%）,韩国（27.2%）和新加坡（24.7
6、%）（图3）o在大多数国家，肝癌5年生存率普遍呈现上升趋势，从2000年到2014年，韩国、新加坡和挪威的生存率上升都超过10%。中国肝癌流行病学发病率2016年，肝癌为中国第四大最常见癌症，仅次于肺癌、结直肠癌和胃癌。根据国家癌症中心最新数据,2016年肝癌新发病例为388z800例，粗发病率为28.1/10万，年龄标化发病率为17.7/10万（使用Segi2000年世界标准人口）（表1）。肝癌为男性第三大最常见癌症,约74.3%（288,800例）报告病例为男性。而在女性中，肝癌为第七大最常见癌症。肝癌年龄标化发病率也有明显性别差异，男性为女性的三倍还多（26.7/10万vs.8.7/10
7、万）。分年龄和地区发病率年龄发病特征方面，对男性而言，肝癌最常见于6079岁年龄人群（12.90万，44.7%）,其次为45-59岁人群（10.78万，37.3%）和15-44岁人群（2.91万，10.1%）。对女性而言，肝癌不是60岁以下人群的主要癌症,60-79岁人群和80岁以上人群的新发病例分别为5.34万和1.78万。我们还从中国肿瘤登记年报中提取了肝癌年龄特异性发病率，发现肝癌发病率随年龄增长而平稳增长（图4）,中国肝癌发病率也存在地区差异。就男女合计而言，城市地区肝癌年龄标化发病率低于农村地区（16.3/10万vs.19.3/10万）（表1）。华南地区年龄标化发病率最高（26.1/
8、10万），其次为东北地区（18.6/10万）。根据最新数据显示，南方农村地区肝癌年龄标化发病率最高（30.0/10万），北方城市地区年龄标化发病率最低（10.5/10万）。发病率趋势尽管中国肝癌负担占全球近一半，但近年来，肝癌发病率呈现出下降趋势。20002016年间，男性肝癌年龄标化发病率平均每年下降2.2%,同期女性肝癌年龄标化发病率平均每年下降2.7%o死亡率2016年，肝癌为中国第二大最常见癌症。根据国家癌症中心最新数据,2016年肝癌死亡病例为336,400例（男性为249,000例，女性为86,800例）。肝癌粗死亡率为24.3/10万（男性为35.3/10万女性为12.9/10万
9、），年龄标化死亡率为15.1/10万（男性为22.9/10万，女性为7.3/10万）。分年龄和地区死亡率年龄死亡特征方面，对男性而言，6079岁人群死亡人数最多（11.50万,46.1%）,其次是4559岁人群（8.80万,35.3%）o014岁人群死亡人数最少（0.03万）。肝癌是6069岁女性人群中第二大死亡相关癌症，仅次于肺癌。014岁、1544岁、4559岁和80岁以上人群的死亡例数分别为002万、0.41万、1.74万和1.90万。根据全国肿瘤登记中心获得的登记数据，无论男女，肝癌在85岁以上年龄人群中死亡率均为最高（图4）。中国肝癌死亡率也存在地区差异。农村地区死亡率略高于城市地区
10、（16.6/10万VS.13.9/10万）俵1）o与发病率相似，南方地区死亡率较高（22.3/10万），特别是农村地区（26.6/10万）。一项包含9个肝癌高死亡率地区（江苏启东、海门、大丰、泰兴、扬中；浙江嘉善；福建长乐、同安；广西扶绥）的调查发现，启东、泰兴死亡率最高（77.42/10万和57.70/10万）几乎是全国平均水平的3倍以上。华北地区死亡率最低（10.5/10万）。死亡率趋势肝癌死亡率在男性和女性中均呈明显下降趋势，男性和女性年度平均变化百分比（averageannualpercentagechanges,AAPe）分另（J为2.7%和3.3%o一项按性别和地区分层的年龄-时期
11、-队列研究对肝癌死亡率的时间趋势描述发现，城市居民肝癌死亡率显著下降（男性AAPC为-1.1%,女性为-14%）而农村居民肝癌死亡率保持相对稳定（男性AAPC为-0.1%,女性为-0.9%）。患病率肝癌是全球第六大患病相关癌症，位列结直肠癌、乳腺癌、肺癌、甲状腺癌和胃癌之后（在男性位列第五位，女性位列十一位）。2020年肝癌患病例数为422,633例，5年患病率为29.2/10万。对于男性，患病例数从2011年的26.82万上升到2020年的31.06万，年龄标化患病率从2011年的38.8/10万上升到2020年的41.9/10万。虽然女性肝癌患病率低于男性，但在20112020年间年龄标化
12、患病率从14.6/10万上升到15.9/10万。分期和5年生存率在中国所有类型癌症中，因确诊时通常已是晚期，肝癌生存率位居倒数第二。对6,241例原发性肝癌患者的回顾性分析显示，按照巴塞罗那临床肝癌分期标准Q/a期、b期、C期和d期患者的比例分别为28.9%、16.2%、53.6%和1.3%。20122015年肝癌年龄标化5年相对生存率为12.1%(95%Cl:11.7-12.6),较20032005年(10.1%)显著增加，12年间平均年变化约为0.7%(95%CI:-1.2-2.6),男性5年生存率低于女性(12.2%vs.13.1%)。肝癌生存率也存在城乡差异。20122015年，城市地
13、区年龄标化5年相对生存率为14.0%(95%CL13.3-14.7),20032015年平均变化为一0.7%(95%CI:-3.1-1.8)o20122015年，农村地区年龄标化5年相对生存率为11.2%(95%CI:10.6-11.8),20032015年平均变化为1.6%(95%CI:-0.4-3.6%对于年龄别生存率,064岁人群具有相似的5年生存率,然而对于65岁以上人群5年生存率呈现显著下降趋势。经济负担肝癌住院费用在癌症总费用中占很大比重，20082017年期间，肝癌住院费用从45亿元人民币增长到203亿元人民币。值得注意的是，肝癌住院费用增长率在2013年后显著放缓。就水平和趋势
14、而言，各类型医院之间存在着一定差别(表2)o在三种类型医院中，三甲综合医院肝癌住院费用最高，二甲综合医院最低。止匕外，根据社会角度进行的基于患病率研究报告显示，2019年中国肝癌总体经济负担为767亿元人民币,其中直接支出216亿元人民币，间接支出551亿元人民币。肝癌主要危险因素与其他恶性肿瘤不同，肝癌具有相对确定的危险因素。值得注意的是，慢性乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)感染是导致肝癌的两大主要原因约占全球肝癌病例的80%。在中国，HBV感染占肝癌负担的56.0%(95%CI:52.0-60.0),其次为HCV
15、感染和饮酒。此外，越来越多的流行病学研究表明，肝硬化、黄曲霉毒素暴露、糖尿病和代谢危险因素与肝癌发生有重要关联。HBV感染慢性HBV感染是全球公认的肝癌危险因素之一。根据国际癌症研究机构(theInternationalAgencyforResearchonCanCer,IARC)估计，目前全球范围内，有超过3亿人感染HBV,其中大部分人会发展为肝癌。HBV感染导致的肝癌约2/3发生在发展中国家,特别是中国，并且呈现高度的地区聚集性。最近一项基于人群的大规模前瞻性研究从中国嘉道理生物银行队列中招募了496z732名参与者，结果显示HBsAg血清阳性的个体比HBSAg血清阴性的个体具有更高的肝癌
16、风险hazardratio(HR)=15.77z95%CL14.15-17.57o当结合其他危险因素时这种关联还可能会增加。HBsAg阳性且有肝癌家族史个体发生肝癌风险是HBSAg阴性且无家族史个体的30倍。HCV感染HCV感染被认为是肝癌的第二重要危险因素。全球约30%的肝癌病例可归因于HCV感染。慢性HCV感染者肝癌发生率在30年内为1%3%。大量横断面和病例对照研究表明,与HCV阴性者相比,HCV感染者肝癌风险会增加1520倍。肝硬化肝硬化是肝癌发展过程中一个重要协同因素。在诊断为肝硬化的个体中，肝癌年发病率估计为2%4%。肝硬化可由慢性病毒性肝炎，饮酒和遗传性代谢疾病引起。在HBV相关
17、肝硬化中，高发地区5年累积肝癌风险为15%同时HCV感染合并肝硬化者5年累积肝癌风险增加了一倍。在中国台湾进行的一项队列研究显示，单纯酒精性肝硬化、HBV相关性肝硬化和HCV相关性肝硬化患者进展为HCC的比值比(OddSratio,OR)分别为4.5、12.6和15.3。黄曲霉毒素暴露1987年，IARC把黄曲霉毒素B1列为I类致癌物。长期摄入低水平黄曲霉毒素是导致肝癌的危险因素，尤其是在撒哈拉以南的非洲、东南亚和东亚地区。荟萃分析报道，黄曲霉毒素暴露可能会增加个体肝癌风险，并与HBV的慢性感染相互作用。HBsAg阴性且尿液中有黄曲霉毒素检出者肝癌风险的OR值为19但与没有HBV感染和黄曲霉毒
18、素共同暴露者相比,HBsAg阳性和黄曲霉毒素共同暴露者的合并肝癌风险为12.5倍。据估计,全球4.6%28.2%的肝癌病例与黄曲霉毒素暴露有关,大多数病例集中在东南亚和中国。数据表明，中国平均黄曲霉毒素暴露量为1730ng每千克体重/天。但目前研究表明，从上世纪80年代到现在，黄曲霉毒素暴露水平已急剧下降。其他潜在因素吸烟被广泛认为是导致多种肿瘤发展的既定危险因素。三个荟萃分析提供了确凿证据，表明吸烟与肝癌发病率增加有关，总共纳入191个流行病学研究。酒精消费是中国文化的重要组成部分，特别是在中国农村地区。根据中国健康与营养调查，酒精消费率在34%左右。在中国30个省份对肝病患者进行的横向研究
19、表明，60.44%受试者是饮酒者，显示该人群对酒精消费的高度依赖性。此外，一些研究表明，饮酒可能导致肝硬化，并进一步增加肝癌风险。越来越多证据表明,非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)和其他代谢因素，如肥胖和糖尿病,与肝癌发生密切相关。据报道NAFLD患者肝癌年发病率在0.04%0.6%之间,并且非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病和晚期纤维化患者与更高肝癌发生的相关性已得到证实。目前，伴随着生活方式的巨大变化,NAFLD已成为中国乃至全世界的一个公共卫生问题。如果未来肥胖和2型糖尿病水平有所下降，中国将在20162030年间面临NAFLD最高患
20、病率增长。中国实施的预防措施一级预防疫苗乙肝疫苗接种的启动在预防HBV传播方面发挥了重要作用。早期接种乙肝疫苗能显著减少持续感染，为预防肝癌发生提供约72%的疫苗效力。1992年，乙肝疫苗接种被纳入中央政府新生儿计划免疫管理，实行自费接种,鼓励所有新生儿按照0、1和6个月的时间计划接受三剂疫苗接种。2002年，新生儿乙肝疫苗被正式纳入计划免疫，为所有适龄儿童免费提供乙肝疫苗服务。同时2005年起，全国新生儿乙肝疫苗接种全部免费。20092011年，作为国家医疗卫生体制改革的重大公共卫生项目,中国政府实施了面向15岁以下人群乙肝疫苗的补种工作，项目受益人数超过6,800万。经过不懈努力和大力推广
21、，三剂乙肝疫苗接种覆盖率呈明显上升趋势。据2006年一项全国调查，乙肝疫苗加权三剂接种覆盖率达到93.4%。2010年，乙肝疫苗接种免疫覆盖率达到94%,同时出生后及时接种免疫覆盖率提高到88%o因此，乙肝表面抗原流行率有大幅下降。据估计，159岁人群HBsAg加权流行率为7.2%,5岁以下儿童仅为1.0%。然而,由于1992年以前出生人群乙肝疫苗接种行动的滞后，缺少接种乙肝疫苗的机会,目前中国乙肝病毒携带者数量仍然相当可观（约7z000万HBsAg携带者）。2016年,世界卫生组织制定了到2030年消除肝炎威胁的目标计划，为了实现这个目标，中国还需做出更多努力。血液管理血液传播是传播HBV和
22、HCV的重要途径。为确保安全的血液供应环境,中国政府于1998年通过中华人民共和国献血法。随后，相关的血库管理系统被建立起来。2011年，修订后的献血者健康检查要求对无偿献血工作发展进行了补充。献血质量的提高促进了15岁儿童人群HCV感染率的下降。然而,20062012年期间，HCV新感染病例数量从70z681例增加到201z622例。因此，应对HCV感染控制给予足够重视，特别需要关注抗病毒治疗。食物存储和水源改善玉米、花生及其相关制品是中国主要粮食产物，容易受到黄曲霉毒素影响。为降低黄曲霉毒素的暴露水平，建立了中国农村肝癌的一级预防模式。主要强调两个因素。一是将沟渠和池塘水改用管道自来水代替
23、，以确保水源的质量。二是鼓励改变食物保存方法，如在太阳下或垫子上晒干农作物，在储存前丢弃有明显发霉的作物，使用天然纤维包装袋储存粮食等。二级预防肝癌预后在很大程度上取决于诊断阶段。据估计，超过60%的患者被诊断为肝癌时已失去治愈可能。肝癌筛查被认为是改善患者生存的重要潜在途径。目前，中国现有以人群为基础的肝癌筛查项目包括：2005年启动的农村癌症早诊早治项目、2007年启动的淮河流域癌症早诊早治项目和2012年启动的城市癌症早诊早治项目。如何进行有效的筛查计划应着重于明确目标筛查人群，选择合理的筛查方法和最佳筛查间隔。高危人群一些国内和国际肝脏学会建议应在可能发展为肝癌的高危人群中进行监测。病
24、毒感染人群为肝癌高危人群，在一些官方指南里被纳入目标筛查。此外，美国肝病研究协会建议，当HCV感染者预期肝癌发病风险大于每年1.5%,HBV感染者预期肝癌发病风险大于每年0.2%时，应提供肝癌监测。针对可能进行肝癌筛查的人群，目前已建立了大量模型来识别和分类处于不同风险水平的个体。具体而言，无论病因和种族，包括年龄、男性、白蛋白-胆红素和血小板在内的aMAP评分模型在评估HCC风险方面表现出色（C指数:0.820.87）。最近，NAFLD相关肝癌患病率呈上升趋势。这类人群是否应被视为高风险人群还需进一步探讨。肝癌覆盖率对实现筛查有效性具有重要意义。一项基于农村人口的大规模研究报告,高危人群筛查
25、率仅为45.4%o在城市地区进行的另一项研究报告，20132017年筛查率为37.5%0肝癌症筛查覆盖率仍然相对较低,2019年全国35-74岁人群中估计只有0.09%筛查方案甲胎蛋白联合超声应用于肝癌筛查已达成基本共识。最近一项荟萃分析显示，超声可以在任何阶段鉴别肝癌，灵敏度为76%92%,但对于早期肝癌效果较差，灵敏度为33%61%oAFP的组合可以提高诊断效果,与超声检查联合灵敏度可达到91%99%因为超声检查可能受到临床医生经验，患者和病变特征的影响。相对而言，由于高成本和辐射暴露，CT和MRl不适合大规模筛查项目。随着科学技术发展，发现许多新生物标志物如去Y-竣基凝血酶原(des-g
26、ammacarboxyprothrombin,DCP)和甲胎蛋白异质体(AFP-L3)。DCP灵敏度和特异度分别为87%和85%AFP灵敏度和特异度分别为69%和87%,AFP-L3灵敏度和特异度分别为56%和90%oALP-L3和DCP已被纳入日本筛查指南。基于循环肿瘤DNA的非侵入性液体活检方法可以准确区分肝癌和正常组织，耗时较少，但没有确切证据表明这种方法具有明确成本效益。筛查间隔筛查最佳间隔时间对于发现肝癌可治愈阶段起关键作用。然而，肝癌最佳间隔时间仍未知，范围从3个月到12个月不等。一项包括酒精性肝硬化患者的多中心随机试验比较了3个月周期和6个月周期，结果显示每3个月进行一次超声检查
27、并不能显著增加发现微小肝癌(3cm)的可能性(79%vs.70%),以及延长5年生存率(85%vs.86%)o另一项以社区为基础的随机研究对HBsAg阳性或抗HCV抗体阳性或血小板计数150(109/L)的人群进行了4个月或12个月的监测效果比较，但没有观察到不同的生存获益。截至目前，基于肝癌增长率推荐对高危人群每6个月进行监测，并可根据地方资源和人口特征适当调整。结论中国肝癌负担几乎占全世界肝癌病例的一半，但在过去十年中呈下降趋势。中国在肝癌预防和控制方面取得了进展,减少了已确定危险因素的接触（包括接种乙肝疫苗和降低黄曲霉毒素暴露）,并扩大了高危人群筛查的覆盖面。然而值得注意，NAFLD、酒精和烟草使用等危险因素流行率越来越高。鉴于中国肝癌病例基数庞大，应继续重视和推广一级、二级预防相结合的干预措施。
