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1、2023造血干细胞移植在神经母细胞瘤治疗中的应用摘要高危神经母细胞瘤(neuroblastoma,NB)恶性程度高且预后差，需要综合治疗。造血干细胞移摘hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT)是诱导缓解后巩固治疗中的重要组成部分，目前以自体造血干细胞移植(autologousHSCT,AHSCT)为主，取得较好的客观缓解，也有复发/难治性患儿接受异基因造血干细胞移植(allogeneicHSCT,allo-HSCTX作为超大剂量化疗下的支持治疗，双次HSCT比单次HSCT更能改善患儿无事件生存。HSCT预处理方案以白消安/马法兰(Bu/Mel)和卡粕
2、/依托泊昔/马法兰(CEM)为主。Bu/Mel在无事件生存率上优于CEM方案。尽管免疫治疗明显改善了高危患儿的生存期，但是HSCT目前仍在一线综合治疗中处于重要地位。本文拟就HSCT在NB中的应用进行综述。4*刖言神经母细胞瘤(neuroblastoma,NB)是儿童第二常见的实体恶性肿瘤。其在细胞形态学、生物学和遗传学上有较高的异质性。低危和中危患儿占NB患儿的33.3%,部分年龄1岁的低危患儿可以自行缓解，预后较好；高危患儿占NB患儿的66.7%,预后差，占儿童肿瘤死亡例数的15%z5年总生存率(overallSUrViVal,0S)不足50%1o目前,高危NB标准治疗方法是在国际儿童肿瘤
3、协作组(COG国际儿科肿瘤学会欧洲神经母细胞瘤学组(SIOPEN)等多中心临床研究结果的基础上建立起来的多学科综合治疗模式：初始多药联合诱导化疗、原发肿瘤手术切除、造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT)支持下的大剂量化疗、放疗和免疫治疗。本文拟就HSCT在NB中的应用进行综述。01自体造血干细胞移植在高危NB治疗中的应用1.1 自体造血干细胞移植治疗高危NB的发展历程与地位作为高危NB综合治疗模式中组成部分的HSCTz最先在20世纪80年代便探索性地应用于临床。目的是将诱导化疗期间采集的自体造血干细胞移植(autologousHSC
4、TzAHSCT)作为超大齐U量化疗后的支持治疗，最大程度地清除微小残留病灶(minimalresidualdisease,MRD)及化疗抵抗的肿瘤细胞，为后续的维持治疗进一步创造条件。为探索AHSCT对高危NB的作用,1982年至2002年欧洲神经母细胞瘤协会(ENSG)X国际儿童肿瘤协作组(CCGI德国儿童血液肿瘤协会分别开展了3项AHSCT对比常规化疗的随机对照临床研究ENSGkCCG-3891sNB972-5ENSG1研究中纳入90例3期和年龄1岁的4期患儿,研究对象在诱导化疗后达到完全缓解completeresponse,CR)或非常好的部分缓解(verygoodpartialresp
5、onse,VGPR)z随机分为两组：一组接受马法兰180mgm2+自体骨髓移植治疗；另一组作为对照组未再接受治疗，中位随访14.3年，其中4期患儿AHSCT组和对照组5年的无事件生存率(event-freesurvival,EFS)分别为33%和17%(P=0.01),表明高危患儿可以从AHSCT中得到生存获益。随后具有里程碑意义、更大规模的CCG-3891研究纳入了379例患儿6,随机分为两组：一组接受清髓性化疗(卡粕1000mgm2,d-8;依托泊昔640mgm2,d-7、-6;马法兰140mgm2,d-7,70mgm2,d-6)与全身性照射(total-bodyirradiation,T
6、BI),回输自体净化骨髓造血干细胞(autologousbonemarrowtransplantation,ABMT);另一组接受化疗。结果显示ABMT组5年EFS为(304)%,显著高于单纯化疗组的(193)%o所有统计结果发表5年后，研究者对结果进行了修正：CCG-3891随机试验的长期随访显示移植组的5年EFS明显优于化疗组，OS无显著性差异,AHSCT巩固治疗后给予顺式维甲酸也未显著改善0S7oNB97研究纳入295例高危患儿2,随机分为CEM(卡粕/依托泊甘/马法兰)清髓性化疗+AHSCT和口服环磷酰胺两组:AHSCT组3年EFS显著高于口服化疗组(47%vs.31%,P=0.022
7、1),AHSCT组3年OS高于口服化疗组，但无显著性差异。尽管3项临床研究入组条件和预处理方案不同，对照组治疗方案各异，但均显示AHSCT相比常规化疗可以改善高危NB的EFSo上述研究奠定了AHSCT作为高危NB标准治疗的地位。1.2 移植物处理与预处理方案既往认为AHSCT移植物中肿瘤细胞的污染是导致复发的原因之一8,干细胞回输前需要净化处理。对于NB在AHSCT中是否需要对移植物进行净化，2001年3月至2006年2月开展的COGA39739研究将入组的486例高危NB患儿随机分为净化组和非净化组，两组的5年EFS(40%vs.36%)和OS(51%vs.50%)均无显著性差异，间接证实了
8、干细胞移植后肿瘤复发的原因可能是患儿体内的MRD,而非回输的干细胞。AHSCT作为高危NB综合治疗的标准策略之一，其发展历程与预处理方案的不断改进与探索有关。美国的研究早期预处理方案中含有TBI,TBI会给年幼患儿带来长期的不良反应,已被推弃10。目前虽无统一的方案，但最常用的预处理方案有两种：美国多采用CEM方案，欧洲和中东地区多采用Bu/Mel(白消安/马法兰)方案11。SIOPEN开展的多中心随机对照研究(HR-NBL1/SIOPEN)12,比较改良的清髓方案Bu/Mel(白消安0.81.2mgm2,d-6d-216剂，马法兰140mgm2,d-1)与CEM方案(马法兰70mgm2,d-
9、7d-5;依托泊昔338mgm2,d-7d-4;卡7425mgm2,d-7d-4)对生存的影响。结果显示,对诱导化疗敏感的患儿，Bu/Mel组的3年和5年EFS优于CEM方案，Bu/Mel组和CEM组3年EFS分另U为50%和38%(P=0.0005),5年EFS分别为45%和33%(P=0.006)z5年OS率分别为54%和41%(P=0.001不良反应方面，Bu/Mel组移植后需要进入重症监护室治疗的严重不良事件相对较少,两组分别为4%和10%12,最常见的是34度不良事件,为体力下降、感染以及口腔黏膜炎。Bu/Mel组Bearman13级肺毒性低于CEM组(5%vs.10%),但前者Be
10、arman13级肝窦阻塞综合征(sinusoidalobstructionsyndrome,SOS)的发生率高于后者(22%vs.9%需要引起注意的是，此研究结论有一定局限性，适用的前提条件为接受既定的诱导方案COJEC化疗后骨髓完全缓解和MIBG评估后部分缓解的患儿。为此，Elborai等11也对埃及开罗大学国家癌症中心采用的Bu/Mel和美国DanaFarber癌症中心采用的CEM两种预处理方案进行回顾性比较，纳入研究的73例患儿中38例接受Bu/Mel治疗白消安5mg(kgd),qid,d-9d-6,4岁或4mg(kgd),qid,d-9d-6,4岁；马法兰70mg(m2d)zd-3sd
11、-2,35例接受CEM治疗(卡粕425mgm2,d-7d-4依托泊苜338mgm2,d-7d-4;马法兰70mgm2,d-7d-5),结果CEM组和Bu/Mel组肝毒性发生率分别为80%vs.58%,肾毒性发生率分别为57.1%vs.28.9%,CEM组显著高于Bu/Mel组。Granger等13的研究同样显示Bu/Mel预处理方案毒性较低,耐受性好。因此，截至目前的研究，无论从生存改善获益还是耐受性而言,Bu/Mel的预处理方案具有一定优势。1.3 单次AHSCT和双次AHSCT的比较高危NB经诱导化疗、手术、AHSCL放疗和双唾液酸神经节苗脂(GD2)免疫治疗后长期生存率仍需要提高。早期开
12、展的序贯AHSCT或双次AHSCT强化巩固治疗，具有较高的安全性和可操作性，减轻了肿瘤负荷，改善了部分高危患儿的生存14-16,但一直缺乏高质量、多中心随机对照研究证明双次AHSCT确实能提高长期生存率。为此COG开展了多中心随机对照研究ANBL0532,入组652例患儿中，355例随机接受曝替派脚磷酰胺和减低剂量的CEM预处理的双次移植(n=176),或减低剂量的CEM预处理的单次移植(n=1791结果显示，双次移植和单次移植两组3年EFS分另!为61.6%(95%CI:54.3%68.9%齐口48.4%95%CI:41.0%55.7%),差异具有统计学意义，但两组OS无显著性差异。双次移植
13、组未明显增加毒性,两组黏膜炎和感染的发生率分别为11.7%vs.15.4%和17.9%vs.18.3%,巩固治疗后无进展的355例患儿中有250例患儿后续接受免疫治疗,双次移植(n=121)比单次移植(n=129)可以显著改善免疫治疗后的3年EFS(73.3%vs.54.7%)和OS(84.0%vs.73.5%需要注意的是，该项研究因患儿和医生的意愿，最终随机入组率仅为54.4%17o02、异基因造血干细胞移植治疗高危NB的探索受异基因造血干细胞移植(allogeneicHSCT,allo-HSCT)在白血病中可以发挥移植物抗肿瘤效应(graft-versus-tumoreffect,GVT)
14、的启发，部分中心开始尝试将allo-HSCT用于治疗高危NBo早在1989年有研究提议在高危患儿中尝试all。-HSCT治疗18。两项相关研究报道了AHSCT和allo-HSCT的治疗结果，显示两种治疗方法在治疗相关死亡率、无进展生存率和复发率上无显著性差异口9。客观来讲，这两项研究因均为回顾性研究,存在选择偏倚,将有更多预后不良因素的患儿纳入all。-HSCT组,削弱了结论的严谨性。有研究20于2003年首次报道allo-HSCT在难治性晚期NB患儿中有GVT效应，17例患儿中有9例取得较好的客观反应率。韩国的一项研究21对双次/单次移植后复发、进展的43例NB患儿进行挽救治疗，其中30例接
15、受allo-HSCTz预处理采用减低强度的Cy-Flu方案：环磷酰胺60mg(kgd)2dz氟达拉滨30mg(m2d)5do所有患儿移植后均接受免疫抑制剂治疗。30例移植患儿中9例生存,3年的EFS为(16.57.2)%,3年OS为(21.68.3)%。多因素分析显示，高水平神经元特异烯醇化酶和治疗中不包含MIBG是影响EFS和OS的独立不良预后因素。此项研究的生存情况不佳，研究者认为未来需要探索将GD2单抗整合加入的新方案。Liu等22亦采用去除T细胞的半相合移植治疗10例复发/难治性NB患儿，其中6例达到CR,至文献发表时，4例仍然CR(分别随访2.8、7.4、28.5、58.9个月)，无
16、1例发生严重的移植物抗宿主病(graftversushostdisease,GVHD)0一项来自波兰的研究23共分析17例复发/难治性NB患儿，其中复发病例13例，难治性病例4例。8例接受AHSCTz8例接受半相合移植，1例接受HLA相合的无关供者移植。预处理方案为treosulfan,马法兰和塞替派(TMT),allo-HSCT预处理方案中加入氟达拉滨和抗胸腺细胞球蛋白。非血液学毒性包括3度的黏膜反应，3例患儿发生了SOSo原发耐药患儿的OS显著高于复发患儿(IOo%vs.22.6%),移植后应用GD2单抗免疫治疗的患儿5年OS显著增高(66.7%vs.11.4%1此项研究样本量较小，其结果
17、有待于进一步验证。日本的一项研究18对61例首次复发的NB进行了回顾性分析。从初诊至第一次复发的中位时间为19个月，其中22例接受了allo-HSCTo预处理方案中，8例含有TBIz11例采用了减低强度的方案。9例患儿发生了11IV级的GVHDo结果显示,移植组和未移植组的3年无进展生存率分别为28.3%和6%,3年OS率为24.3%和12%,差异显著，并且接受all。-HSCT是OS的独立预后因素。但此研究的样本量较小，且为回顾性研究，移植组与非移植组间存在患儿选择的偏倚，特别是24.3%的3年OS结果欠佳。德国的一项多中心前瞻性研究(NCT02258815)24-25z将单倍体移植与达妥昔
18、单抗B联合应用。共入组26例NB患儿,其中5例为难治性,21例为复发病例。预处理方案包含氟达拉滨(40mgm2),塞替派(10mg/kg),马法兰(70mgm2),抗胸腺细胞球蛋白(ATG,30mg/kg,d-12d-9%特别提出的是，该研究对供者移植物以CD3和CD19免疫磁珠去除T细胞和B细胞，输注的CD34+细胞的中位数为17.2106/kg(4-48106),移植物中残存的CD3+T细胞中位数为68103kg(5312103),移植物中还含有中位数为107106/kg(14553106)的NK细胞。26例患儿中25例顺利植入,仅1例发生植入失败。31%和12%的患儿发生了11度和In度
19、急性移植物抗宿主病(aGVHD);局限型和广泛型慢性移植物抗宿主病(CGVHD)的发生率为28%和10%o为进一步诱导GVT效应，15例患儿接受了供者淋巴细胞输注(donorlymphocyteinfusion,DL11无GVHD的征象，不应用免疫抑制剂的患儿，在移植后60天和+180天启动GD2单抗的免疫治疗，总共应用6个疗程。中位随访时间为8.1年，5年的EFS和OS分别为19%和23%,无移植相关死亡发生。移植前疾病处于完全缓解状态的患儿预后明显好于移植前有MRD者。这项研究表明半相合allo-HSCT联合GD2单抗治疗在复发/难治性NB患儿中是值得尝试的方法。波兰的一项研究23中纳入3
20、例接受allo-HSCT联合GD2抗体治疗的复发/难治性NB的患儿。allo-HSCT前处于部分缓解的3例患儿移植后2例CR,1例疾病稳定stabledisease,SD在综合治疗后，1例死亡，2例带瘤生存。目前，allo-HSCT在NB中的作用尚存争议21,暂无证据表明其优于其他化疗、免疫治疗，因此应用尚未达成共识,多数专家推荐allo-HSCT用于复发/难治性和常规化疗耐药的NB24o对于初诊的NB,尚未开展allo-HSCT的大型前瞻性临床研究。03、免疫治疗时代HSCT的地位HSCT连接GD2抗体免疫治疗可以显著改善患儿生存期,5年OS从50%提高至64%;5年EFS从42%提高至57
21、%26,成为高危NB一线标准治疗，GD2单抗对高危NB生存获益起到重要作用。GD2单抗的研发仍在不断探索中，从完全鼠源化到人源化的改造27,经历了三代研发。相比于HSCT,GD2单抗毒性和并发症少，成为了研究的热点。以美国的纪念斯隆-凯特琳癌症中心为代表的研究机构从2003年开始将AHSCT从高危NB综合治疗模式中去除28。共入组170例患儿，HSCT组60例，无HSCT组IIO例，两组的5年EFS分别为65%和51%(P=OJ28),OS分别为76%和75WP=0.975)显示常规剂量密集化疗后连接抗GD2单抗治疗可以达到与AHSCT相似的OS,因此提出高危患儿可以不作AHSCT。同样Mor
22、a等29对73例接受人源化GD2单抗、未接受AHSCT和顺式维甲酸治疗的高危患儿进行分析，3年EFS和OS分别为58.4%和82.4%,首次CR后接受GD2单抗治疗的生存率更好，3年EFS和OS分别达到74.3%和91.6%,因此指出在免疫治疗时代，HSCT支持下的超大剂量化疗结合免疫治疗仅改善了EFS,延缓了复发的时间。HSCT相较于挽救化疗和免疫治疗，未给患儿带来更显著的总生存获益30,NB患儿普遍年龄小,脏器功能不成熟,HSCT带来的经济负担和长期的不良反应，也需要对其价值重新思考10,31o需要客观指出，上述两项研究病例数有限，且为回顾性、单中心、非随机对照研究,不具有广泛的代表性，不
23、足以推翻HSCT在NB综合治疗中的地位。在无多中心随机对照研究证实HSCT可以被免疫治疗完全取代之前，AHSCT仍然是高危NB重要的一线治疗手段。04结语与展望HSCT目前是高危NB患儿综合治疗中的重要组成部分，作为诱导化疗和手术后的巩固治疗手段，在免疫治疗前降低MRD,联合免疫治疗可以改善生存。目前，HSCT以AHSCT为主，双次HSCT比单次HSCT更能提高EFSoAHSCT预处理方案以Bu/Mel和CEM为主,BuMel方案在EFS上优于CEM方案。allo-HSCT目前仍在探索，多数研究应用于难治/复发性病例。随着免疫治疗的深入开展,未来HSCT在高危NB治疗中的地位将面临挑战；与免疫治疗如何发挥协同作用，也使此治疗方法存在更多机遇。引用本文：朱佳，张翼篇.造血干细胞移植在神经母细胞瘤治疗中的应用UL中国肿瘤临床,2023,50(9):453-457.doi:10.12354j.issn.1000-8179.2023.20221553
