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1、2023靶向免疫调节检查点的双特异性抗体随着贝林妥欧单抗的成功，双特异性抗体(bsAbs)在肿瘤免疫治疗领域也引起关注。bsAbs通过特异性地作用于两种不同的抗原，可以拉近肿瘤和免疫细胞，从而直接增强杀伤肿瘤的效果。卡度尼利单抗(Cadonilimab,PD-1XCTLA-4)是首个获批的靶向免疫检查点的bsAb,证实了bsAb在免疫治疗中的应用前景。bsAbs的类型天然抗体通常是单特异性抗体或具有两个相同抗原结合位点的二价抗体，bsAbs可以结合两种不同的抗原，通过生化和遗传工程重组产生，组合两种现有抗体或它们的片段。此外，bsAbs可以通过融合两个杂交瘤细胞系而产生，从而避免了链分离过程中
2、蛋白质的降解。然而，链交联问题限制了杂交瘤技术的生产和后续临床应用。近年来，物种限制性配对的发展促进了杂交瘤技术的应用。根据是否存在FczbsAbs可以分为IgG样bsAbs和非IgG样bsAbsoYYVXKnoU-mo-osDuobodyDVDlgXFv2)C&三三三K11DARTXandAbFigure1TbcimmunoglobulinUgGSlniclureandhcmAtkdiarjnofseveralrepresentativebsAbs.TbCIgGisroughlyYshaped.Thetwoheavychinsrcho,ninblueandthe(wohttuiarcshow
3、ninrccn（八）.IgG-Iikcbsb(B).Non-IgG-likebbs(C).BeTE.btspcfkTccllcngrr;DART,duda11mtyretargetingmokcuicDVl).dud-variabledomainimmunoglobulin;FV,sinJcchain、川iabkfQgnnt;Tndb,Undcmdiabody.IgG样bsAbsIgG样bsAbs存在Fc段，其完整的抗体结构不仅简化了纯化过程，而且增加了产物的稳定性。此外，由于新生儿Fc受体(FcRn)介导的再循环机制，IgG样bsAbs比非IgG样bsAbs在体内具有更长的半衰期。更重要的是
4、，Fc段参与免疫介导的细胞杀伤机制，在抗肿瘤作用中发挥关键作用。IgG样bsAbs主要包括knobs-into-holes.DuobodysIgG-(SCFV2)和DVD-Igo非IgG样bsAbs非IgG样bsAbs结构简单，容易生产，并且可以设计抗原结合位点的数量。非IgG样bsAbs主要包括BiTE、DART和TandAb。bsAbs对TME的重编程解除免疫抑制表型靶向免疫检查点的免疫治疗策略已成为多个癌种的标准治疗方案，然而耐药在免疫治疗中是一个棘手的问题。耐药通常涉及其他抑制性检查点的上调，bsAbs通过抑制多个免疫检查点克服这一问题。bsAbs可以与一个同时表达两种抗原的细胞桥接(
5、incisbinding),也可以与两个不同细胞桥接(in-transbinding)oin-trans桥接减少了免疫细胞和肿瘤细胞之间的距离，有助于增强抗肿瘤活性，例如有研究证实KN046(PD-L1CTLA-4bsAb)可以促进T细胞向肿瘤部位的迁移和调节性T细胞(Tregs)的清除。TME中不同细胞因子的组成决定了免疫细胞的分化和功能例如TGF-B可以刺激naiveT细胞分化为不依赖IL-6的Treg细胞，而Treg细胞分泌TGF-和IL-10可以进一步干扰抗肿瘤免疫。一些靶向检查点和促肿瘤生长因子(GFs)/细胞因子的bsAbs正在研发中。增强T细胞介导的免疫应答共刺激信号通路对于T细
6、胞的激活、增殖、分化和效应功能至关重要，靶向共刺激信号通路的bsAbs在研究中证实具有出色的抗肿瘤活性，且脱靶毒性低。有研究表明，T细胞耗竭可导致免疫治疗耐药，靶向共刺激信号通路的bsAbs有望克服这一问题。减少免疫相关不良事件免疫检查点抑制剂(ICIS)在阻断免疫检查点的同时也可以激活正常组织的免疫应答，从而引发免疫相关不良反应(irAEs)obsAbs的一个独特优势在于可以通过调节两介结合位点的亲和力减少脱靶效应。例如肿瘤细胞表达的CD47可以与巨噬细胞表面的膜蛋白结合，释放别吃我信号，逃避巨噬细胞的吞噬作用。CD47抗体在多种肿瘤具有出色的抗肿瘤效果，但因其会导致患者出现严重贫血，前期的
7、多项临床研究结果并不理想。靶向CD47和PD-L1的bsAbs,会优先抑制肿瘤细胞，从而显著降低贫血的发生。靶向免疫检查点的bsAbsFigure2TheImAImUrgrtingIfnrnUnOmOdHMOrycheckpointsThecheckpointurctcdIMAhoremainlydividedintothreecategories:targetingdualinhibitoryCbeCkPOintS();targetingco-SiimuLitoryandinhibiDrycheckpoints();andtargetingimnunoLI.programmedlcathlj
8、nd1;TGF-PUamforminggnn*lhfclor-.靶向双抑制性免疫检查点PD-1CTLA-4bsAbs双免治疗能够提高免疫治疗的疗效,但却显著提高了irAEs的发生率。有研究显示，PD-1CTLA-4bsAbs相对PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的治疗方案，具有更强的抗肿瘤活性，并且irAEs可控。卡度尼利单抗(PD-ICTLA-4)是首个获批的靶向免疫检查点的bsAb,用于治疗复发或转移性宫颈癌。MEDI5752是一种新型单价bsAb,可抑制PD-I和CTLA-4信号通路,并优先结合TME中的PD-1+T细胞，n期研究证实其在晚期肾细胞癌(ReC)患者中具有出色效果。PD-
9、1TIM-3bsAbsTIM-3表达上调可能介导抗PD-I治疗的耐药而这种耐药可被TIM-3抗体逆转。RG7769是一种TIM-3PD-1bsAb,临床前研究表明其可促进肿瘤特异性T细胞分泌IFN-Y,增强肿瘤浸润性T细胞的抗肿瘤活性。PD-1PD-L1LAG-3bsAbs1.AG-3表达与PD-1表达密切相关,同时阻断LAG-3和PD-1可改善CD8T细胞的细胞毒性。MGD013是一种双特异性DART蛋白，同时靶向LAG-3和PD-1前期研究显示这些bsAbs相比单独阻断PD-1或LAG-3信号通路，具有更强的T细胞激活和细胞因子分泌能力。ABL501是一种LAG-3PD-L1bsAb,通过
10、阻断PD-L1信号通路诱导DC成熟，从而增强CD8T细胞的细胞毒性。PD-1PD-L1TIGITbsAbsTIGIT能够通过与PVR和PVRL2作用抑制免疫细胞的细胞毒作用，临床中TIGIT抗体联合PD-L1抑制剂已被批准用于PD-L1高表达非小细胞肺癌（NSCLc）患者。近期报道的一种TIGITPD-L1bsAb能够促进T细胞分泌IL-2,并在小鼠模型中证实能够提高生存率。除此之外PVRIG是另一种能够与PVRL2结合的抑制性受体同时靶向TIGIT和PVRIG的bsAb也正在研究之中。同时靶向共刺激和抑制性免疫检查点同时靶向共刺激和抑制性免疫检查点的bsAbs有两个优势：在肿瘤和免疫细胞之间
11、架起桥梁，同时激活T细胞，从而提高临床疗效；减少了共刺激分子引起的不良反应。GITR是一个共刺激检查点，能够介导T细胞活化并削弱Treg细胞的免疫抑制。同时靶向GITR与PD-1的bsAb能够促进T细胞浸润，并减少Treg和耗竭T细胞。除此以外，GITRCTLA-4bsAb也具有临床应用潜力。4-1BB,也被称为CD137或TNFRSF9,在T细胞增殖和效应功能中起关键作用。然而，4-1BB激动剂在临床研究中的疗效有限，并且观察到严重的肝毒性。bsAbs或可以通过限制4-1BB激动剂对特定免疫细胞的刺激能力来降低其毒性。ABL503是一种4-1BBPD-L1bsAb通过特异性刺激体内T细胞表现
12、出良好的耐受性。另一种4-1BBPD-L1bsAb(GEN1046)已开展临床前和I期研究，证实其能够通过增加T细胞增殖和细胞因子分泌来抑制肿瘤生长。0X40在T细胞活化后被诱导表达同时也表达于Treg细胞。0X40PD-L1bsAb在多种肿瘤小鼠模型中表现出剂量依赖性的抗肿瘤效果。此外，有研究证实，靶向0X40和CTLA-4的bsAb降低了TME中Treg细胞浓度,并激活了效应T细胞和记忆T细胞。ICOS的表达依赖于TCR的激活,并在Treg细胞中表达。KY105是一种ISPD-L1IgG1bsAb,以PD-LI依赖的方式激活ICoS。在小鼠CRC模型中,KY105通过耗竭ICoS+Treg
13、细胞和促进IFN-Y分泌发挥抗肿瘤效果。靶向免疫检查点和非检查点靶点靶向免疫检查点和TAAICI单药治疗缺乏肿瘤选择性，因此可能引起不可预测的irAEs,同时靶向TAAs与免疫检查点或能解决这一问题。EPCAM在正常上皮组织中表达，同时也是肿瘤干细胞的标志物,CD40EpCAMbsAb在小鼠模型中能够促进肿瘤特异性T细胞的激活，并能够延长小鼠的总体生存。此外，同时靶向酪氨酸受体激酶（EGFR.HER2、HER3和HER4）和免疫检查点的bsAbs正在研发中。靶向免疫检查点和GFs/细胞因子靶向GFs和细胞因子的药物已被批准用于临床治疗，例如ICI+抗血管内皮生长因子（VEGF）已成为不可切除肝
14、细胞癌的标准一线治疗方案。将GF或细胞因子融合到免疫检查点靶向的bsAbs中，特异性的GFs/cytokines具有强化剂的功能，可以提高杀伤肿瘤效果，降低耐药性。除此以外，还可以精确地引导GF/细胞因子作用于肿瘤区域。靶向VEGF和PD-1和靶向PD-L1和TGF-B的bsAb正在开发之中。靶向免疫检查点bsAbs相关临床试验TargetsBispecificantibodyCombination9entsConditionPhaseNCTnumberDualInhibrtoryCheckpomUPDlCOAYCadonihmab(AK104)MesotheliomaINCT03261011
15、LenvatimbUHeC0NcTo4444167CispIdtirVcdrbopIatinCefViCalcancermNcTo492237ciUxdtbev12ufnabOXdIIPUt)A.G/GDcancerib/nNCTO38S22S1capecrf4bneWdAhmab(XmAb20717)SolidtumorINCT03517488mCRPCNCToS85728CarboplatinmCRPCDNCTOSOOS728cbziudOlaparibmCRPCDNCTO5OO5728MGD019SobdtumorINCT03761017MEDI57&2SohdtumLlINBRX-10
16、5PembrolizumabSohdtumorINCTo3809624GENIO46SolidturnerINCTo3917381ABLS03SolidtufncxINCTO4762641OX40mPDL1KNo52SolidtumorINCTO530第120X40XCTLA4ATOR-1015SoMtumorINCTo3782467KOSxPD-IXmAb231O4IpihmumabSobdtumorINCTO3752398CD27PDllCDS27SoMtumor!NCTo4440943Immunomodulatorycheckpointsandnon-checkpointtargets4
17、lBMCIaudm182TJC04B(ABllll)SolidtumxINCT04900l8VEGFP04AK112Solidtumor!NCT04047290uHCCNCT0S432492ChemotherapySCLCDNCT051167ChemotherapyNSCLC11NCT04736823NSClCNeTO5184712ChemotherapymCRCnNCTO5382442Nabpaclitaxel/TNBCDNCTO5227664paclitaxelPARPinhibitorfOCMlNCYO4999605VEGFXpollHBoo25SolidtumorINCT(M67890
18、8Source:h,:!，5，J.-；strkgastroesophagealjunctioncancer;mCRCmetastaticcolorectalcancer;mCRPC.metastaticcastration-resistantprostatecancer;NSCLC.non*smallcelllungcancer；rOC.recurrentOVanancarcinoma;SQCsmallcelllungcancer;TNBCtriple-negativebreastcancer;uHCC,uresectbeKepatoceIIuIdrcarcinoma.卡度尼利单抗已被获批用于
19、复发或转移性宫颈癌。最近的一项I/II期研究中，卡度尼利单抗联合化疗用于晚期胃癌或胃食管结合部癌的一线治疗客观缓解率(ORR)达到66.7%o另一项II期研究评估了卡度尼利单抗联合仑伐替尼用于UHCC患者，ORR为44.4%oTebotelimab是一种与LAG-3和PD-1结合的DARTbsAb,在I期试验中tebotelimab+margetuximab(HER2单抗治疗晚期HER2+肿瘤患者的初步ORR为40%o另一项I期研究报道tebotelimab在复发或难治DLBCL中具有良好的抗肿瘤活性。GENIO46是一种4-1BBPD-L1bsAb,一项I11a期研究报道，61例不同类型肿瘤
20、患者接受GEN1046治疗，其中40例(65.6%)疾病得到控制。AKIl2是一种VEGFPD-1bsAb。一项I期临床试验评估了AK112治疗实体瘤患者的疗效，ORR达到23.5%o在这项研究中，AK112在粕耐药/难治性性卵巢上皮癌患者中疾病控制率(DCR)达到76.5%。在一项Ib/II期试验中,AK112作为NSCLC的一线或二线治疗具有显著的抗肿瘤疗效(ORR=60%)。小结bsAb通过特异性地作用于两种不同的抗原，为了获得更好的临床效果,研究者们利用高通量靶点筛选和抗体工程，以期发现新的靶点组合和抗体结构。bsAb的应用面临三大挑战：固定的组合和效价限制了剂量的调整。多信号激活可能导致未知的免疫效应，这需要更深入地探索免疫检查点之间的相互作用。bsAb被设计成不同的构型以满足需求，而这些构型可提高药物的免疫原性，从而诱导抗药物抗体。
