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1、早期新生儿败血症,首都医科大学附属北京妇产医院 张巍,1、败血症（septicemia）,败血症(sephcemia 是细菌感染中最严重的疾病，病原菌进入血循环，在其中生长井产生毒素.菌血症Cbacteremia)：细菌仅在血循环中生存而不产毒素。毒血症(toxemia)的血液只含有毒素而无菌。茵血症可以有或没有临床表现，后者称隐性菌血症Cocult bateremia）a）脓毒血症(Pyemia)：败血症过程中，病原茵集中在某些组织或器官，形成多处脓肿。,败血症是新生儿期的严重疾病，是造成新生儿死亡的重要原因。上个世纪末败血症死亡新生儿占新生死亡总数的21%。由于早产儿免疫系统的特点以及早产
2、儿的出生可能与宫内感染有关(最常见的是绒毛膜羊膜炎），发生败血症的几率明显高于足月儿，早产儿因败血症导致的死亡率更高。,2.病原学特点及感染途径,早期出现的败血症可表现为暴发型感染，伴随着出生后立即出现的呼吸窘迫(可以伴随或不伴随心脏功能异常)。也可于生后1-3天表现出感染症状，而出生时没有异样表现。这两种情况发生后均可在其母亲的阴道内培养出 致病菌。妊娠期阴道内的细菌不断繁殖，寄居在宫颈、阴道内或直肠内，并可能上行播散至羊膜胶或侵袭已经破裂的羊膜，导致羊膜炎。,最初，病原茵进入绒毛膜蜕膜间隙，继之可以通过完整的绒毛膜羊膜感染胎儿。宫内感染的病原茵常常不是单一的，主要为类杆菌属、B组溶血性链球
3、菌球(GroupB streptococcus，GBS)、其它需氧链球茵及生殖道寄生的衣原体等。羊膜腔内的感染无论是潜在的还是已经出现了临床症状，都可以导致新生儿的死亡。亚临床型的绒膜羊膜炎及羊膜早破是早产的主要原因，有些感染发生很早，甚至己经存在了数月而未被发现。,在早破水的病例中，32%-35%可以查到病原菌，而自发宫缩早产分娩的早产儿中亦有10%-15%病原茵培养阳性。作为羊膜腔感染的指标，羊水S100B可以推测羊膜腔内的炎性反应及感染情况。即使羊水培养阴性的羊膜腔感染其脐血C反应蛋白(c-reactive protein CRP)明显高于培养阴性的非羊膜腔感染新生儿。羊膜腔内感染的原因
4、主要为产程延长、破膜时间长、多次阴道检查、宫内胎儿监护及细菌性阴道炎、母亲泌尿系感染等；,出生后立即出现呼吸窘迫及败血症表现，提示其感染早在出生以前已经发生，多数是在待产及分娩时。胎儿吸入了被污染的羊水，导致肺炎、血循环的感染以及全身的炎性反应。这种情形导致的死亡率最高。而最初没有症状的被感染新生儿并不一定预后良好，这取决于治疗的及时与否及感染的程度、细菌的种类、新生儿的基本状态。,败血症发生后吞噬细胞被激活，产生了各种炎性物质，包括IL-1、IL-6、IL-8及肿瘤坏死因子，使血管通透性增加、血管张力改变、心胜功能降低、肺血管阻力增加、激活凝血系统，井调动其它吞噬细胞到达炎性部位。正常情况下
5、细胞因子促进了机体的康复，但非正常的细胞因子反应可以导致患病率及死亡率增加，当菌血症发生时，细菌播散井寄居在肺部、骨胳、中枢神经系统及肾脏等。,3.流行病学特点,早期细菌性感染的发生率在活产儿中为1%左右。随着产时抗生素的使用，早期发病的GBS感染率已经降到0.23%-0.67%。早期发病的败血症新生儿多数具有一个或多个危险因素，这些危险因素主要分为四类：免疫状态、社会经济因素、产科及婴儿室条件以及母亲的健康与营养状态。,早产儿是单一的最危险的因素。早产儿与早期发病败血症高度相关，其原因可能是羊膜炎导致了早产，同时与宿主免疫缺陷关系更密切。虽然所有新生儿在免疫能力方面部不够完善，但极低出生体重
6、儿更易被感染。在出生体重低于1000克的早产儿中GBS败血症早期发病率是足月儿的26倍。发热一直作为感染的症状，但是硬膜外麻醉可以引起14.5%的产妇发热，产程超过18小时，发热率可达36%。,因此，临床诊断羊膜炎的常规标准为发热(37.8)加下面2个及2个以上情况：母亲心率)100次/分：胎心 160次/分；子宫触痛；羊水恶臭或混浊；母亲白细胞计数15x109/L。同时，无其他部位感染。有研究显示低阿氏评分以及需要复苏新生儿的败血症发生率明显升高，提示宫内感染导致了胎儿的应激能力下降。胎便污染为增加围产期感染的独立因素，重度污染明显增加感染发生率。,4.病史特点,在生后第一天即出现的暴发性多
7、系统疾病多数为早产儿，多伴有一项或多项产科并发症，包括早产儿胎膜早破、自发的早产先兆、绒毛膜羊膜炎、产前母亲发热、早破膜 18小时、母亲泌尿生殖系统感染、胎儿窘迫或宫内吸入等。常见早期败血症病原菌为GBS、大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、凝固酶阴性葡萄球菌；较常见病原菌为金黄色葡萄球菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌；少见病原菌为肺炎克雷伯菌属、绿铜假单眼茵属、类肠杆菌属、李斯特菌、粘质沙雷氏菌、A 组链球菌、厌氧菌类等。,5.症状与体征,细菌进入血循环后会繁殖井出现败血症的表现，继之随着细菌的定植会出现脑膜炎等不同组织被感染的表现。通常早期出现的败血症并无特异性症状与体征，也很难找到具体的感染灶，仅表现
8、为体温不稳定(低体温或体温升高)、呼吸窘迫(呻吟、呼吸急促、渐进性呼吸困难、呼吸暂停、青紫、)，嗜睡、无力、喂养异常(呕吐、胃漪留增加、腹部张力增高)、黄疽(特别是直接胆红案升高)、惊厥、皮肤发花及紫瘫。常见新生儿败血症的临床体征中大部分呼吸、循环系统的异常表现出现在出生后的12小时以内，部分出现在12小时以后。晚些出现症状的败血症其感染可能发生在分娩时或生后。,6.新生儿败血症的临床表现,7.实验室检查,公认的常用指标是自血液、脑脊液、尿等封闭体腔获得阳性细菌培养结果；血培养是确诊败血症的金标准，但须注意以下影响因素：1、培养显示的菌落形成单位数量；2、培养技术；3、血标本量；4、是否产时使
9、用抗生素。约有25%的新生儿败血症患儿其血液样本中菌落形成单位小于5个/ml、此时血样量就非常重要。,研究显示当0.5ml血样中菌落形成单位4个/ml，血培养阴性率增加13%，而血样中菌落形成单位为1个/ml时，血培养阴性率增 60%。.当血标本增至1ml时，菌落形成单位4个/ml的标本阳性率增至98%，菌落形成单位1个/ML的标本阳性率增至63%。虽然lml是理想的血标本量，但对于危重的小早产儿也是非常困难的。增加取血量以及从动脉导管获取标本均可以提高其阳性率。血培养出现阳性的时间一般为36-48小时，约99.8%阴性的培养结果在48小时可以获得。,其它培养包括耳部、胃液等不能作为活动性细菌
10、感染的证据，但可以提示母亲的细菌定植情况；且皮肤、胃液培养常常出现假阳性结果。尿培养的阳性率较低，当尿培养阳性时血培养一般为阳性，建议初生72小时内尿培养不作为败血症的经典指标。,脑脊液检查,脑脊液检查是可疑败血症新生儿特别是早产儿所必须的，因为败血症新生儿尤其是无症状的GBS感染症状者常存在脑膜炎，缺乏脑脊液结果脑膜炎是无法诊断的，特如是体重低的早产儿将因此延误诊断、治疗及随访。具有母亲危险因素及呼吸窘迫的无症状新生儿，其感染可以通过腰穿及早得到证实。,支持感染的中性粒细胞改变粒细胞减少症，即中性粒细胞 1.75X 109/L;2、幼稚中性粒细胞中性粒细胞总数(I/T比值)0.2,3、杆状核
11、白细胞绝对值 2x109/L;4、白细胞总数 5x109/L。血小板败血症诊断时约25%新生儿存在血小板减少症，并随着病情的加重而增加，其原因与DIC的发生有关。临床上无DIC病例血小板下降较少。,急性感染的指标包括C反应蛋白(CRP）、纤维蛋白原、前白蛋白、结合珠蛋白、血沉等，可作为临床参考。,CRP作为一种由肝脏合成的急性时相蛋白，在任何组织损伤和感染的急性期均可升高。研究表明它不能通过胎盘，正常人血中CRP值非常低，除细菌感染外，其他诸多因素都可使CRP升高，特别是在新生儿期，不同分娩方式、羊水污染程度、是否有羊水吸入、体温高低及有无早破水等多种围产期因素都可对CRP造成影响，即使不合并
12、感染的健康新生儿，也可因分娩过程的应激反应皮质醇升高直接造成CRP等急性时相蛋白升高。,CRPCRP已经广泛应用于NICU感染的监测，特别是早产儿感染的动态监测。现多使用激光比浊法，仅需50ul血清，15-30分钟即可得到结果。一般情况下10mg/dl为正常上限，而明显的CRP升高，约60%可能发生败血症。前后多次检测的结果提示CRP虽然阳性预测值并不是很高，但其阴性预测值达到99.7%，可以作为避免使用抗生素的指导指标。生后8-12小时监测CRP阳性率会明显增加。,血沉：血沉的敏感性为30%-70%，因其异常结果出现较迟，一般在无法检测CRP的机构使用。细胞因子:细胞因子是与炎症反应相关的蛋
13、白、糖蛋白以及脂类。与败血症相关的细胞因子很多，包括1L-1、IL-6、TNF-a、可溶性IL-2受体、可溶性细胞内吸附因子(ICAM-1)、可溶性TNF-a 受体、内皮细胞选择素，1L-1受体对抗物、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)以及粒细胞集落刺激因子(G-CSF）.,细胞因子:对于IL-6的研究很多，其敏感性约为90%，琏异性约为95%以上。不少人认为IL-6与CRP联合使用敏感性高于单独使用，但由于IL6的检测时间需要数小时，仍作为非临临床常用的检测项目，但IL-6具有很好的应用前景。,降钙素原(PCT）生理情况下甲状腺C细胞可产生极少量的PCT，健康人群的血清中PCT含量
14、甚微(0.lng/ml).在严重细菌感染并有全身性表现时，由甲状腺以外组织产生，如肝脏中的巨噬细胞、单核细胞、肺和肠道组织的淋巴细胞和神经内分泌细胞都能合成及分泌，其血清水平明显上升，当感染控制后会随之下降在新生儿期它不受母体PCT水平高低和窒息缺氧损伤引起的急性炎症反应的影响，仅与新生儿自身细菌感染严重程度有关，对新生儿细菌感染疾病诊断有特殊意义。,其它:胸部X线及其它部位特异性的影像学检查亦可协助诊断。其它非特异性的实验室改变如高血糖、低血糖、无法解释的代谢性酸中毒均可作为新生儿败血症的参考信息。,8.治 疗 抗生素治疗是可疑或确诊新生儿败血症的首选。正确合理获得培养标本的方法是在初始应用
15、抗生素之前取样。在培养及药敏结果未获得之前，早期败血症常用的广谱抗生素为氨苄青霉素及一种球菌敏感的药物。一旦致病菌及敏感药物确定，敏感性最高及毒副用作最小的药物为最佳选择，亦可联合用药。不适当的使用全身抗生素可以导致严重的副作用、加重病情及菌群失调。,无症状的可疑败血症新生儿如果48小时培养阴性，且临床无感染表现，多数情况下可以停用抗生素。早产儿因感染危险因素而使用抗生素时，需仔细进行物理检查，特别是超低出生体重儿处理起来非常困难，常需参考其它实验室检查。辅助的免疫支持包括静脉免疫球蛋白、粒细胞输入以及细胞因子治疗。值得注意的是抗生素治疗并不是治疗感染新生儿的全部，并发症的综合治疗与选择适当的抗生素同样重要，包括抗休克、纠正低氧血症、稳定体温、电解质及酸碱平衡、适当的营养、纠正贫血及保证消化道通畅等。,
