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1、遗传物质（染色体和基因）发生突变而引起的疾病称为遗传病（genetic disease）,第四节遗传与人类疾病,血缘亲属间垂直传递。亲缘关系越近，发病机会越大。生殖细胞或受精卵内遗传物质结构和功能改变，也可以是体细胞内遗传物质结构和功能的改变,遗传病的特征,先天性疾病(congenital disease)就是遗传病？,先天性疾病(congenital disease)就是遗传病？,大多数遗传病为先天性疾病，但先天性疾病不一定是遗传病。大多数遗传病表现出家族聚集性，但家族性疾病不一定是遗传病,正确的概念,一、染色体异常与疾病,染色体畸变定义：病理条件或环境因素作用下，体细胞或生殖细胞内染色体的
2、形态结构和数目发生的异常改变。,染色体畸变发生的原因,自发畸变（spontaneous aberration）诱发畸变（induced aberration）化学因素：药物、农药、工业毒物、食品添加剂物理因素：射线生物因素：生物类毒素、病毒等母亲年龄:,一、染色体异常与疾病,染色体畸变类型,染色体数目畸变,染色体结构畸变,一、染色体异常与疾病,（一）染色体数目畸变,染色体组：人类等二倍体生物的每一正常配子的全部染色体单倍体（haploid）：染色体数目与正常配子相同整倍体（euploid）：染色体数目变化是单倍体的整倍数多倍体（polyploid）：超过二倍体的整倍体,（一）染色体数目畸变,染
3、色体数目畸变,整倍体改变（euploid）,非整倍体改变（aneupliod）,1、整倍体改变,（一）染色体数目畸变,体细胞中染色体数目以n为基数成倍地增加或减少，形成单倍体或多倍体。,1、整倍体改变 三倍体（triploid）：患者的体细胞具有3个染色体组，每对染色体都增加了一条，染色体总数为69（3n）,（一）染色体数目畸变,1、整倍体改变,（一）染色体数目畸变,四倍体（tetraploid）：患者的体细胞具有4个染色体组，每对染色体都增加了两条，染色体总数为92（4n）,三倍体胎儿流产的原因：染色体在细胞分裂的中期、后期时的分布和分配紊乱，最终导致子细胞中染色体数目异常，严重干扰了胚胎的
4、正常发育而导致流产,三极纺锤体,1、整倍体改变,（一）染色体数目畸变,三倍体产生的机制双雄受精(diandry),（一）染色体数目畸变,三倍体产生的机制双雌受精(diandry),（一）染色体数目畸变,在一次细胞分裂时，染色体复制了两次，每个染色体形成4条染色体，称双倍染色体。再经正常分裂，形成两个四倍体子细胞。,四倍体产生的机制：核内复制,进行细胞分裂时，染色体复制一次，但分裂中期核膜未破裂、消失，也无纺锤丝形成和后期、末期的胞质分裂，结果形成四倍体细胞。,核内有丝分裂,（一）染色体数目畸变,2、非整倍体改变,体细胞中个别染色体数目增加或减少了一条或数条，称非整倍体。,（一）染色体数目畸变,
5、2、非整倍体改变,非整倍体的改变类型（1）亚二倍体（hypodiploid）体细胞中染色体数目少了一条或数条染色体。单体型（monosomy）:某对染色体少了一条（2n-1），细胞内染色体数目为45，即构成该染色体的单体型。,（一）染色体数目畸变,（2）超二倍体（hyperdiploid）：体细胞中染色体数目多了一条或数条。三体型（trisomy）：某对染色体多了一条（2n+1），细胞染色体数目为47，即构成该染色体的三体型。,2、非整倍体改变,（一）染色体数目畸变,多体型（polysomy）：三体型以上统称多体型。嵌合体（mosaic）：一个个体内同时存在两种或两种以上核型的细胞系，这种个体
6、称嵌合体（mosaic）。嵌合体可以是数目异常，结构异常以及数目和结构异常之间的嵌合。,（一）染色体数目畸变,非整倍体改变的机制,1、染色体不分离（non-disjunction）减数分裂时发生染色体不分离 受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离 2、染色体丢失（chromosome lose）,（一）染色体数目畸变,（A）减数分裂I同源染色体不分离,减数分裂时发生染色体不分离,1、染色体不分离（non-disjunction）,（B）减数分裂姐妹染色单体不分离,减数分裂时发生染色体不分离,1、染色体不分离（non-disjunction）,46,不分离,受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离,1、染色体不分
7、离（non-disjunction）,46/47/45 嵌合体,2、染色体丢失（chromosome lose）,46,丢失,嵌合体 46/45,某一染色体向某一极移动时，由于某种原因导致行动迟缓，发生后期延迟(Anaphase Lag)，也不能参与新细胞核的形成，而滞留在细胞质中，最后分解、消失，导致该细胞因丢失一条染色体而形成亚二倍体。,非整倍体的描述方法,染色体总数，性染色体组成，（）畸变染色体序号嵌合体的描述方式：用一斜线将不同的核型隔开。如45,X/46,XY/47,XXY,（一）染色体数目畸变,染色体数目畸变,（一）整倍体：三倍体、四倍体原因：1）双雄受精和双雌受精 2）核内复制和
8、核内有丝分裂（二）非整倍体：亚二倍体、超二倍体、单体型、三体型原因：1）染色体不分离：减数分裂不分离、有丝分裂不分离 2）染色体丢失（三）嵌合体,染色体结构畸变发生的原因,自发畸变（spontaneous aberration）诱发畸变（induced aberration）化学因素：药物、农药、工业毒物、食品添加剂物理因素：射线生物因素：生物类毒素、病毒等母亲年龄,(二)染色体结构畸变,（三）染色体结构畸变,染色体发生断裂（breakage），断裂后片段重接（rejoin）。断裂的片段如果在原来的位置上重新接合，即染色体恢复正常，不引起遗传效应-愈合或重合（reunion）断裂片段移动位置与
9、其他片段相接或者丢失，则可引起染色体结构畸变-染色体重排（chromosomal rearrangement）,染色体结构畸变的产生基础,缺失（deletion，del）重复（duplication，dup）倒位（inversion，inv）易位（translocation，t）环状染色体（ring chromosome，r）双着丝粒染色体（dicentric chromosome，dic）等臂染色体（isochromosome，i）,1、染色体结构畸变的类型,（）缺失（del）,中间缺失,末端缺失,46，XX(XY)，del(4)(q27),46，XX(XY)，del(4)(pterq27:
10、),中间缺失,4q13,46，XX(XY)，del(4)(q13q25),46，XX(XY)，del(4)(pterq13:q25qter),简式：在核型描述中对结构畸变只用断裂点来表示,简式：46，XX，del（1）（q21）,畸变符号,染色体 总数,性染色 体组成,变化染 色体号,断裂点,2、染色体结构畸变的描述方法,46，XY，重排类型(染色体号)(断裂点),详式：在核型中对染色体的结构畸变用改变了的染色体的带纹组成来描述。,详式：46，XX，del（1）（pterq21：）,畸变 符号,染色体 总数,性染色 体组成,畸变染色体号,改变了的染色体 带纹组成,46，XY，重排类型(染色体号
11、)(重排染色体组成),（）重复（dup）,臂间倒位（pericentric inversion）,（）倒位（inv）,臂内倒位（paracentric inversion）,臂间倒位,臂内倒位,(4)易位（t）,相互易位（reciprocal translocation,rcp）,两条非同源染色体同时断裂后，互相交换断片重接，产生两条衍生的染色体。,相互易位,46，XX(XY),t(4;20)(4pter4q25:20q1220qter;20pter20q12:4q254qter),罗伯逊易位（Robertsonian translocation，rob）两条近端着丝粒染色体在着丝粒部位或近着
12、丝粒处断裂后，二者的长臂在着丝粒重接形成一条衍生染色体。,罗伯逊易位,平衡易位,当相互易位仅涉及位置的改变而不造成染色体片段的增减时，称为平衡易位。,环状染色体,（5）环状染色体（ring chromosome，r）,（5）环状染色体（ring chromosome，r）,46，XX（XY），r（2）（p21q31)46，XX（XY），r（2）（p21q31),（5）环状染色体（ring chromosome，r）,（6）双着丝粒染色体(dic),46，XX，dic（6；11）（6pter 6q22:11p15 11qter）46，XX，dic（6；11）（q22;p15）,6,11,q22,
13、p15,(7)等臂染色体（isochromosome，i）,46，X，i（X）（pter cen pter）,46，X，i（X）（qter cen qter）,着丝粒横裂,(7)等臂染色体（isochromosome，i）,各类染色体结构畸变的定义、缩写符号、简/详式描述,练 习,46,XX,del(1)(q21)46,XX,del(3)(q21q31)46,XX,inv(1)(p22p34)46,XY,del(1)(pterq21:)46,XY,del(3)(pterq21:q31 qter)46,XY,inv(1)(pterp34:p22p34:p22qter),练 习,46,XX,inv
14、(2)(p15q21)46,XX,t(2;5)(q21;q31)46,XX,r(2)(p21q31)46,XY,inv(2)(pterp15:q21p15:q21qter)46,XY,t(2;5)(2pter2q21:5q315qter;5pter 5q31:2q212qter)46,XX,r(2)(p21q31),练 习,46,XX,dic(6;11)(q22;p15)46,X,i(Xq)46,XY,dic(6;11)(6pter6q22:11p15 11qter)46,X,i(X)(qtercenqter),（三）染色体病,染色体病（chromosome disease）:染色体数目或结构
15、畸变引起的疾病。由于染色体异常涉及许多基因，患者均有较严重或明显的临床症状，故也称染色体异常综合征。已发现的染色体病达100多种。,是由于1-22号常染色体数目或结构异常引起的疾病。男女均发病。常染色体病的共同特征：智力低下（mental retardation）生长发育迟缓（growth retardation）特征性异常体征（specific somatic abnormalities）,一、常染色体病,（一）Down综合征（21三体综合征，先天愚型）,新生儿发病率：1/1000-2/1000；全国每年出生的患儿达27000例左右；我国目前大约有60万以上的21三体综合征患者,1、发病率,
16、2、主要临床特征,严重智力低下，生长迟缓，枕骨扁平，发际低眼距宽，外眼角上斜，内眦赘皮鼻根低平，舌大，腭弓高尖 通贯手，小指内弯，有一指褶纹，男性不育、女性偶有生育能力。50%患者伴有先天性心脏病，是死亡的主要原因。白血病的发病率高于常人20倍。,母亲年龄：20岁 29岁 出生Down综合征概率0.1%母亲年龄：30岁 34岁 出生Down综合征概率0.2%母亲年龄：35岁 39岁 出生Down综合征概率1%母亲年龄：40岁45岁 出生Down综合征概率3%母亲年龄 45岁 出生Down综合征概率10%,Down综合征与母亲年龄,危害概率是正常育龄女性的100倍！,47，XY，+21,3、Do
17、wn综合征患者的核型,21三体型占92.5%,Down综合征患者的核型,（1）21三体型核型为 47,XX(XY),+21（2）易位型核型为 46,XX(XY),14,+t（14q21q）（3）嵌合型核型为47,XX(XY),+21/46,XX(XY),4、21三体的产前检查,孕妇血清标记物检查 由于大多数21三体的母亲小于35岁，又不可能对所有孕妇做羊水染色体检查，所以检查孕妇血清标记物不失为一种实用的方法。检出率为48%83%。假阳性率为5%。血清标记物为:AFP(甲胎蛋白)；UE3(雌三醇)；HCG(绒毛膜促性腺激素)胎儿染色体检查,（二）18三体综合征（Edward综合征）,（三）13
18、-三体综合征（Patau综合征）,（四）5p-综合征（猫叫综合征）,5号染色体短臂部分缺失所致。在常染色体结构畸变中占首位，发病率为1/50000，大部分患者能活到儿童期，少数可到成年。,1、发病率：,2、临床表现：患儿在婴幼儿时期的哭声似小猫叫，喉部畸形、松弛所致。猫叫样哭声，随年龄增长而消失；出生时面如满月状，后为长脸，生长、智力发育迟缓，小头，低耳位，眼距宽，外眼角下斜，内眦赘皮，腭弓高，下颌小，50%先天性心脏病,3、核 型,80%为单纯缺失：46,XX(XY),del(5)(p15)；10%为不平衡易位；少数为环型染色体和嵌合体。,二、性染色体病,由性染色体数目或结构畸变引起的疾病称
19、为性染色体病。性染色体病占所有染色体病的1/3。总发病率为1/500。大多数到青春期因第二性征发育时才显现出症状。性染色体病的共同特征：性征发育不全或畸形、智力较低。,（一）先天性睾丸发育不全综合征（Klinefelter综合征）X染色质阳性，发病率1/10001/500,1、核型：47，XXY 本病纯合体的产生原因1/2是因为父亲形成精子时第一次减数分裂染色体不分离所致。,2、临床症状,阴茎和睾丸小、身材高、第二性征差、四肢修长、有部分女性特征，胡须少、无/小喉结、部分伴有尿道下裂和隐睾。1/4患者有乳房发育。纯合体中97%不育，因曲精小管玻璃样变性，无精子。少数有先天性心脏病，大部分患者智
20、力正常或轻度低下。易患糖尿病、甲状腺疾病、哮喘和乳腺癌。嵌合型中正常细胞比例大时，临床表现轻，可有生育力。,45，X,（二）先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征）,1、核型:为45,X。发病率占女婴中为1/5000在自发流产中占18%20%。45，X纯合型发生原因主要是父亲在减数分裂时XY不分离，形成O型精子受精所致。,染色质检查：X染色质和Y染色质均阴性,淋巴样橡皮肿,2、临床表现：性发育幼稚，身材矮小(120m-140m)，肘外翻，上眼睑下垂，后发际低，50%有蹼颈，乳间距宽，皮肤色素增多。性腺为纤维条索状，无滤泡，子宫、外生殖器和乳房幼稚型，智力正常或轻度障碍。55%的病例为纯合型，其他为各种嵌合型和结构异常（如46,X,i(Xq)，嵌合型表现轻者可生育。,复 习,概念：染色体病、Down综合征Down综合征、Klinefelter 综合征、Turner 综合征的分子机制、临床特征,
