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1、,二.药物缓控释注射剂微球注射剂&原位凝胶注射剂,Depot?,缓控释注射剂药物筛选条件,需长时间使用的药物高的疗效低的不良作用半衰期短有依从性问题,Depot 类型,药物油溶液/晶体混悬注射剂 皮下埋植剂(Implantation),生物降解聚合物为骨架的微球注射剂/埋植剂,表一.一些上市的药物长效油溶液注射剂,制剂名称 油相 给药周期 用 途 葵酸氟哌丁苯（Haldol Decanoate）芝麻油 4周 神经安定剂棕榈酸哌泊噻嗪(Piportil Depot)芝麻油 4周 神经安定剂葵酸奋氟乃静(Modicate)芝麻油 25周 神经安定剂庚酸炔诺酮（Noristerat）蓖麻油 8周 女
2、性避孕药丙酸睾酮（Sustanon）花生油 2周 雄性激素缺乏症庚酸睾酮（Primoteston Depot）蓖麻油 性功能：36周 性功能减退和乳癌 乳癌：23周苯丙酸诺龙（Deca-Durabolin 100）花生油 贫血：1周 贫血和骨质疏松 骨质疏松：3周己酸羟孕酮（Proluton Depot）蓖麻油 孕前：1周 习惯性流产丙酸睾酮（Virormone）油酸乙酯 23次/周 更年期妇女乳癌治疗庚酸睾酮 1周 男性避孕药,生物降解微球图示,LH-RH 类似物缓释微球注射剂,LHRH不同给药方式 对药效的影响,脉冲用药(激活)诱导排卵隐睾症月经不调长期用药(抑制)前列腺癌乳腺癌子宫纤维瘤
3、性早熟子宫内膜异位避孕,性腺,垂体,激活,LH-RH,LH-RH,抑制,缓释1月亮丙瑞林微球在PBS中形态,Buffer pH 7.037Tween 80(0.02%),1 天,1 周,4 周,3 周,大鼠注射亮丙瑞林微球后血清药物浓度和睾酮浓度,市售生物降解聚合物产品,德国Boehringer IngelheimResomer 502,503;502H,503H美国Birmingham Polymer.Inc.Lactel 50/50 DL PLG;50/50 DL PLG-COOH,国内-武田研制的PLGA微球质量比较,a.GPC(Mw/Mn),b.1H-NMR,c.DSC武田 Tg:45
4、.32848.190国产 Tg:46.16148.084,丙氨瑞林-PLGA 微球,pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5,C56H78N16O12 nC2H4O2,Mw=1227.39,丙氨瑞林微球的包封率与收率,丙氨瑞林微球体外释放速率,1-36 d:,Y=0.1216+0.02224t r=0.994,丙氨瑞林微球体内释药速率,1-36 d:,Y=0.8178+0.2266 t r=-0.986,丙氨瑞林微球体内外释药速率相关性,Y=0.0396+1.042 t r=0.979,丙氨瑞林微球对大鼠血浆黄体酮水平的抑制,丙氨瑞林微球对大
5、鼠血浆雌二醇水平的抑制,丙氨瑞林微球对大鼠 子宫内膜异位的疗效,S.C.,i.m.,S.C.,i.m.,MS.200g/kg/d,MS.100g/kg/d,LHRH-A 100g/kg/d,ovariotomy,MS.20g/kg/d,S.C.,i.m.,0.9%NaCl,国产亮丙瑞林微球与抑那通 Enantone 累积释放曲线,国产亮丙瑞林微球对大鼠子宫内膜异位的疗效,1.PLGA-ms.,2.LA-ms 相当于 LA 2g/(Kgd),3.LA-ms 相当于 LA 20g/(Kgd),4.LA-ms 相当于 LA 200g/(Kgd),5.Enantone 相当于 LA 20g/(Kgd)
6、,6.LA 相当于 LA 2g/(Kgd),其他开发和研究中的微球注射剂,生长激素微球注射剂（Neutropine Depot）生长抑素微球注射剂（Somatostatin Depot）破伤风类毒素微球注射剂（Tantanstoxoid,TT Depot）研究开发中蛋白质类微球注射剂：促红细胞生长素（EPO）；-干扰素（rhIFN-）；白介素（IL-）；人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）；肿瘤坏死因子（TNF）；皮肤增长因子,可生物降解微球缓释注射剂的质量评价,一.微球的物理特性评价（一）形态（二）粒径及其分布（三）载药量及其均匀度（四）药物包封率（五）有机溶媒残余量（六）聚合物的玻
7、璃化转变温度与晶型改变（七）其他,可生物降解微球缓释注射剂的质量评价,二.微球的药剂学特性评价（一）释放试验（二）聚合物材料的降解（三）微球的微生物检查,近年本研究组微球项目研发情况,II.原位凝胶注射剂（1.沉淀型）（Biodegradable injectable in Situ forming implant）,盐酸多西环素,PLA-NMP,体液,Syringe A,Syringe B,Syringe A with liquid polymer,Syringe B with doxycycline hyclate powder,原位凝胶注射剂(2.温敏型）（Biodegradable i
8、njectable in Situ forming implant）,可生物降解型聚酯与聚乙二醇（PEG）的嵌段共聚物ABA和BAB两种不同的类型A为亲水性的聚乙二醇，B为疏水性的聚酯如PLA、PLGA或PCL,ABA型和BAB型嵌段共聚物由溶液向凝胶转变的机理,PEG-PLGA ABA与BAB三嵌段共聚物在水中的胶束链段结构,A-B-A三嵌段共聚物胶束,环状,桥接,B-A-B三嵌段共聚物胶束,A,B,C,D,E,F,MacroMed 公司 ReGel温度敏感型原位凝胶注射剂 研发产品:,(1)紫杉醇ReGel(缓释六周),(2)胰岛素、重组人生长素（rhGH）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF
9、）和重组乙肝表面抗原等(药物聚合物浓度达到1530%（W/W）时，LCST:30),生物降解原位凝胶注射剂优点：制备简单用药方便容易实现控制释放材料的生物相容性高和毒性小等问题:水溶性药物的突释作用多肽蛋白质药物在水溶液中的稳定性体内释药速率的控制等,可注射型埋植剂生物降解埋植剂聚酸酐埋植剂,埋植型缓控释制剂,Zoladex(goserelin acetate Implant),聚酸酐类型埋植剂,聚1,3-双(对羟基苯氧基)丙烷-癸二酸 P(CPP-SA,SA:CPP=80:20,聚(芥酸二聚体)-癸二酸 P(EAD-SA),EAD:SA=50:50,聚(富马酸-癸二酸)P(FA-SA),FA
10、:SA=20:80,聚酸酐埋植剂在医药领域上的应用,聚酸酐颅内埋植控释片脑胶质瘤化疗聚酸酐局部埋植控释制剂骨髓炎治疗,卡氮芥(BCNU)-P(CPP-SA)埋植控释片,GliedelBCNU含量3.85%（7.7mg）SA:CPP=80:20*FDA于1996年批准Gliedel埋植片用于治疗复发型胶质母细胞瘤(GBM),庆大霉素-聚酸酐埋植微棒,Septacin（312mm）庆大霉素 20%EAD:SA=50:50,嵌段共聚物（纳米）胶束,嵌段共聚物胶束（Block Copolymer Micelles）,共聚物亲水嵌段聚乙二醇共聚物疏水嵌段聚丙交酯，聚乙交酯，聚己内酯，聚氨基酸等包埋药物类
11、型 紫杉醇，阿霉素，顺铂，吲哚美辛,DNA质粒，寡核苷酸,PELA,载药嵌段共聚物胶束的特点,在血液中长循环作用靶部位良好的渗透吸收能力载药包埋于胶束核心，在体液中十分稳定载药胶束可脱水贮存和重新水合作用,载药胶束靶向给药机制,被动靶向（渗透扩散）利用病患部位组织特征靶向（温度，pH等）主动靶向（亲水嵌段与配体联接）,紫杉醇嵌段纳米粒在淋巴靶向治疗上的应用专利申请号:200610028745.4,卵巢癌死亡率为妇科恶性肿瘤之首复发和腹腔内淋巴道转移是影响预后的主因市售紫杉醇注射剂的缺点Cremophor-无水乙醇增溶预服激素 减少过敏反应,乳化-溶媒蒸发法制备紫杉醇 PLA-PEG-NP特性,A:PLA-PEG-NP 粒径分布,B:PLA-NP 粒径分布,各组织药物浓度-时间分布曲线,Re:相对摄取率,Ce:峰浓度比,谢谢！,
