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1、中枢神经系统感染治疗进展,李光辉复旦大学抗生素研究所复旦大学附属华山医院,中枢神经系统感染,脑膜炎脑炎和脊髓炎脑脓肿硬膜下脓肿硬膜外脓肿颅内化脓性血栓性静脉炎,脑膜炎的分类,按病原体分为细菌性、病毒性、真菌性、寄生虫性按脑脊液性质分为化脓性原发性主要见于脑膜炎球菌脑膜炎，亦可见于流感杆菌脑膜炎和混合细菌性脑膜炎继发性常继发于肺炎、中耳炎、鼻窦炎、乳突炎、颅低外伤感染、败血症、心内膜炎等，常见病原菌为肺炎球菌、流感杆菌、及金葡菌浆液性：常由病毒所致，亦可由结核杆菌、螺旋体、真菌、寄生虫所致，另见于未充分治疗的化脑出血性：少见，可由结核杆菌、回归热螺旋体、炭疽杆菌等引起按病程分为急性(4周以内）、
2、慢性(4周以上）,脑膜炎的分类,急性细菌性脑膜炎再发性脑膜炎细菌性其他(药物过敏、肿瘤)急性无菌性脑膜炎嗜酸粒细胞增多性脑膜炎慢性脑膜炎淋巴细胞增多性中性粒细胞增多性,细菌性脑膜炎的流行病学,美国27个州19781981年发病率约为3/10万美国多州1986年发病率自1.94/10万，年发病580013000例巴西19731982年4100例研究表明发病率为45.8/10万，病死率为33%院内脑膜炎发病率：196270年为28，197179年为45，198088年为48,细菌性脑膜炎的发病率(例/10万),院外获得性细菌性脑膜炎的病原菌,细菌性脑膜炎的病原菌(),年龄相关细菌性脑膜炎的病原菌N
3、 Engl J Med 1997337:970-6,细菌性脑膜炎的流行趋势,细菌性脑膜炎发病率1995年较1986年下降55流感杆菌脑膜炎发病率下降了94脑膜炎球菌脑膜炎下降了33B组链球菌脑膜炎下降了25肺炎球菌脑膜炎增加了4李斯特菌脑膜炎下降了5细菌性脑膜炎平均发病年龄由1986年的15个月升至1995年的25岁青霉素耐药肺炎球菌(PRSP)增多：21为中度耐药，14为高度耐药,院内细菌性脑膜炎的病原菌(%),儿童院内脑膜炎的病原菌21st ICC P103 isolates=115,成人细菌性脑膜炎的危险因素N Engl J Med 1993,328:21-8,儿童院内脑膜炎的危险因素(
4、n=101)21st ICC P103,神经外科手术（70.2%）脑脊液旁路（42.9%）应用广谱抗生素（64.1）中心静脉插管（94.5）低体重早产新生儿（32.8）全胃肠外营养（68.8）,再发性脑膜炎的危险因素,常见：解剖学异常脑脊液瘘（筛孔板漏、进入鼻窦或中耳，空蝶鞍综合征）头部外伤（脑脊液耳漏、脑脊液鼻漏）乳突骨髓炎或胆脂瘤侵蚀神经外科手术并发症（硬脑膜撕裂）罕见免疫球蛋白缺乏无脾症补体缺乏,成人再发性脑膜炎的病原菌,细菌侵入脑膜的途径,血行播散：发生于菌血症或败血症之后，其唯一或主要表现为脑膜炎直接扩散颅外向颅内颅脑外伤、颅底骨折、颅骨骨髓炎邻近感染灶直接侵犯，如中耳炎、乳突炎、鼻
5、窦炎等脑内向脑膜：继发于脑结核瘤、脑脓肿逆行播散：继发于海绵窦血栓性静脉炎脑脊液通路：经过腰穿，直接接种病原菌,发病机理及病理生理,成人院外细菌性脑膜炎局灶表现,细菌性脑膜炎的诊断,流行病学资料：年龄、季节、伴发疾病、入侵途径临床表现发热：95颈项强直：88皮疹：11（3/4为脑膜炎球菌感染）局灶症状：28抽搐24脑脊液改变病原学诊断,细菌性脑膜炎脑脊液典型表现,细菌性脑膜炎脑脊液表现（1）,细菌性脑膜炎脑脊液表现（2）,细菌性脑膜炎的治疗,尽快检出病原菌，并进行药敏试验，以选择适当抗菌药物病原菌未明确前，根据临床资料作出病原判断，尽快开始经验治疗,治疗原则 选用杀菌剂,细菌性脑膜炎为机体免疫
6、功能不全部位发生的感染，脑脊液中通常缺乏特异抗体和补体，无有效吞噬作用，因此细菌繁殖极快临床研究表明肺炎球菌脑膜炎和G-b脑膜炎应用抑菌剂效果甚差动物试验表明只有应用杀菌剂清除脑脊液中的细菌，动物才能存活,治疗原则 选择易透过血脑屏障的药物,增加抗生素通透性及浓度的因素血脑屏障通透性增加抗生素的特性分子小蛋白结合率 生理pH时的离子化程度高度脂溶性减低抗菌作用的因素脑脊液pH值低蛋白结合率高脑脊液温度高,抗生素透入脑脊液的情况,治疗原则 局部给药应尽量避免,局部给药包括鞘内给药及脑室内给药给药不当可致惊厥、昏迷等严重不良反应经腰穿给药药物不易均匀分布于整个脑室系统许多抗菌药物能很好地透过血脑屏
7、障，达有效浓度仅适用于脑膜通透性较差的抗菌药物,抗菌药物局部给药剂量,治疗原则 选择恰当的给药方案,大剂量给药，务使CSF中药物浓度长期超过对致病菌的MBC一次剂量使CSF中Cmax超过MBC10倍以上，可使治愈率大90以上脑膜炎症减轻，血脑屏障通透性减低，因此病情好转不应立即减量头孢噻啶治疗前3日CSF/血清为33，4日降至22疗程中血清及CSF的杀菌浓度需至少1:8以上,治疗原则 疗程因不同病原菌而异,治疗停药指征,脑脊液细胞数及各项生化指标基本恢复正常白细胞40mg/dl蛋白质60mg/dl革兰染色及培养等病原学检查阴性,细菌性脑膜炎的经验治疗,根据脑脊液革兰染色治疗,流感嗜血杆菌脑膜炎
8、,发病率0.20.9/10万，病死率36流感杆菌脑膜炎95由B型所致8090病例发生于3月3岁儿童；高峰发病年龄为712月，约占70；5岁以后发病率下降年长儿童及成人易患因素为鼻窦炎、中耳炎、肺炎、糖尿病、酗酒、脾切除、脑脊液渗漏、免疫缺陷者高发季节为秋冬季11次年1月，2/3起病前有上感，1/3继发于支气管肺炎近年来由于应用流感杆菌疫苗，发病率显著下降达90以上,流感杆菌脑膜炎的治疗,肺炎链球菌脑膜炎,发病率1.1/10万，病死率1921呈散发性，多见于冬春季节多发于2岁以下儿童及老年患者，青年人亦不少见常继发于肺炎、中耳炎、乳突炎、颅底骨折及脑脊液渗漏严重感染见于脾切除、骨髓瘤、酗酒、慢性
9、肝病、肾病、恶性肿瘤、糖尿病等免疫缺陷者,肺炎链球菌脑膜炎的治疗,脑膜炎球菌脑膜炎,发病率0.60.9/10万，病死率313青少年中常见，其中以6个月2岁发病率最高国内90以上病例由A、B、C三群引起分离菌中A群占97.3，大流行由A群引起，B群和C群仅引起散发和小流行多发于冬春季，11月开始上升，次年24月达高峰，5月开始下降各地区由于各年龄组免疫力不同而有发病率差异,脑膜炎球菌脑膜炎的治疗,B组链球菌脑膜炎,发病率0.30.4/10万，病死率712为新生儿脑膜炎的重要病原菌成人易患因素包括老年人、糖尿病、产妇、酗酒、结缔组织病、恶性肿瘤、肝肾功能不全、应用糖皮质激素等我国少见,B组链球菌脑
10、膜炎的治疗,首选氨苄西林庆大霉素替换品为第三代头孢菌素对内酰胺类过敏者选用万古霉素,李斯特菌脑膜炎,发病率0.21.0/10万，病死率1522经食物传播，常见于新生儿、老年人、孕妇、酗酒、恶性肿瘤、免疫缺陷者易患因素包括器官移植、血液透析、激素、细胞毒药物、糖尿病、肝肾功能不全、结缔组织病等过去30年间在大型综合医院发病率增高8-10倍,李斯特菌脑膜炎的治疗,首选氨苄西林、或青霉素替换品为复方新诺明利福平疗效并不比单用青霉素好万古霉素体外敏感，但疗效不满意，脑室给药有成功者美罗培南体外药敏及动物试验证明有效氯霉素体外抗菌作用不稳定，治疗成功率不高所有头孢菌素均无效疗程1421日,葡萄球菌脑膜炎
11、,金葡菌脑膜炎35%发生于颅脑手术、颅脑外伤及脑脊液分流术患者，25%发生于SIE及脊髓旁感染其他易患因素有糖尿病、酗酒、血液透析、静脉吸毒、恶性肿瘤、腰穿、新生儿脐带及皮肤感染病死率达1477表葡菌脑膜炎占3，多见于脑脊液分流术后,葡萄球菌脑膜炎的治疗,革兰阴性杆菌脑膜炎,多为院内感染，病死率可高达5075常见者为大肠杆菌、克雷伯菌属、假单胞菌属、不动杆菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、柠檬酸菌属常发生于新生儿、颅脑外伤、神经外科术后、老年人、免疫缺陷者、慢性中耳炎、长期应用广谱抗生素、免疫抑制剂及GNB败血症患者,肠杆菌科菌脑膜炎的治疗,首选第三代头孢菌素氨基糖苷类次选氨曲南、广谱青霉素氨基糖苷类
12、需作体外药敏应用杀菌剂，氯霉素不宜应用氨基糖苷类全身局部给药亦可应用碳青霉烯类或氟喹诺酮类氨基糖苷类疗程21日,假单胞菌及不动杆菌脑膜炎的治疗,首选头孢他啶氨基糖苷类次选抗假单胞菌青霉素或氨曲南氨基糖苷类需作体外药敏氨基糖苷类全身局部给药亦可应用碳青霉烯类或氟喹诺酮类氨基糖苷类,成人细菌性脑膜炎给药剂量,细菌性脑膜炎的病死率(%),细菌性脑膜炎的病死率（MGH493例次）,影响预后的因素,暴发型患者病情凶险，预后较差2岁以下及高龄患者预后差流行高峰期发病者预后差，末期较佳反复惊厥、持续昏迷预后差治疗较晚或治疗不彻底预后不良，易有并发症及后遗症肺炎球菌脑膜炎CSF中WBC1000/mm3者，预后
13、不良,脑脓肿的病原,化脓性细菌链球菌6070厌氧菌2040肠杆菌科2533金葡菌1015真菌：隐球菌、放线菌常见原虫：溶组织阿米巴常见,脑脓肿的感染来源,耳源性脑脓肿：占全部脑脓肿的半数急性中耳炎中耳乳突炎：急性、慢性化脓性胆脂瘤性中耳炎，并发脑脓肿最多鼻源性脑脓肿：占10-20，多继发于额窦炎损伤性或医源性脑脓肿：占10血源性脑脓肿：占25隐源性脑脓肿,脑脓肿的发病机理,邻近组织炎症的直接蔓延：脑脓肿常为单发，与邻近组织炎症有关联耳源性鼻源性血源性：脓肿呈多发性、多房性、痈性，但单发者亦不少见,脑脓肿的临床表现,脑脓肿的诊断,病人有化脓性感染病灶颅内占位病变表现全身感染的表现,抗菌治疗注意事项,用药要及时，剂量要足，全身给药必要时局部给药初始治疗需考虑混合感染可能，选用广谱抗菌药物或联合用药而后根据培养及药敏结果，进行针对性治疗疗程宜长，必需在体温、脑脊液和血常规均正常后方可停药脑脓肿术后应用抗生素，不可少于2周,脑脓肿的治疗,
