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1、稳定性心绞痛（SAP）的调脂治疗,南京市第一医院南京市心血管病医院 叶飞 陈绍良,采用IVUS研究斑块特征的问题,动脉粥样硬化是一种慢性、进行性、炎症性疾病,炎症加重，脂质核心增大SMC和纤维组织减少不稳定斑块形成，发生破裂 斑块破裂导致斑块内物质溢出和急性血栓形成,不稳定斑块,破裂后斑块,发展,内膜增厚,粥样粥样硬化的形成,发生,正常动脉,内皮功能紊乱,LDL进入动脉壁LDL被氧化 单核细胞浸润内皮功能减退,LDL进入动脉壁、被氧化，内皮功能紊乱持续存在泡沫细胞形成 SMC迁移，合成纤维组织血管壁炎症，脂质核心形成,并发症,动脉粥样硬化病变进展的结果,不稳定型心绞痛,心肌梗死,其他ACS相关
2、事件,稳定型(劳力型)心绞痛,不稳定斑块,稳定斑块,SAP稳定斑块,一、系列研究奠定了指南,降低LDL同时降低 CHD相关病死率 MACE降低程度取决于LDL降低程度 LDL每降低40 mg/dl(1.0 mmol/l)，MACE下降24 因此，所有接受他汀治疗的患者中，还存在降低LDL的空间残余风险,HPS问世后的思考：稳定性冠心病患者LDL-C治疗低限值?,CHDRisk(Log Scale),100,LDL-C(mg/dL),舒降之40 mg,60,26%Reduction in CVD,22%Reduction in CVD,舒降之40 mg,Lancet 2002;360:7-22.
3、,JAMA.2005;294:2437-2445,N Engl J Med 2005;352:1425-35.,文献,0.07,-11%,冠脉死亡，非致命心梗，心肺复苏,8888Ato 80 v.s.Sim 20,IDEAL(稳定性CHD),阿托伐他汀,-22%,相对风险下降,0.001,P值,CHD死亡，非致命心梗，心肺复苏，致命或非致命中风,10001Ato 80 v.s.Ato10,TNT(稳定性CHD),主要终点,样本大小,研究,产品,进一步降低LDL的询证医学证据,他汀通过降低LDL-C减少事件：作用无庸置疑,Kastelein JP.Atherosclerosis 1999;143
4、(suppl1):S17S21LaRosa JC,et al.N Engl J Med.2005;352:1425-1435,LDL进一步降低的空间危险分层,最高危：目标LDL goal 70 mg/dl CAD多重危险因素；CAD糖尿病；多重危险因素代谢综合征 严重或控制不良的危险因素（吸烟）中高危：目标LDL goal 100 mg/dl 2个危险因素，10年内CAD危险介 于1020之间,实现进一步降低LDL的方法,大剂量单个他汀药物治疗 联合他汀药物治疗 他汀非他汀药物治疗 CAD患者LDL达标后再降低使MACE下降1122 研究剂量 80mg atorvastatin-10mg,40
5、 mg(Pra.)80 mg simvastatin-20mg,二、极度降低LDL的问题,2007 JACC，Michale,et al.80 mg atorvastatin-持续肝酶升高时 严重骨骼肌疾病0.6%严重肝脏损害1.3%80 mg simvastatin-肌病/肌溶解增高 18个研究的荟萃分析：每治疗1000例，减少37个MACE，副作用极少见,极低LDL-C水平患者应用他汀可改善生存率Statin Use in Patients With Extremely Low Low-Density Lipoprotein Levels Is Associated With Improv
6、ed Survival,Circulation.2007;116:613-618,LDL-C60mg/dL的患者，他汀治疗可改善生存率,LDL-C60mg/dl(n=6,107)，其中CHD（43%）、DM（47%)平均随访时间：2.01.4年,Circulation.2007;116:613-618.,1,.9,.8,.7,存活比例,0,500,1000,1500,他汀,非他汀,P=0.001,时间（天）,未调整因素：HR:0.81,95%CI,0.68 to 0.96因素调整后：HR:0.65;95%CI,0.53 to 0.80,Circulation.2007;116:613-618.
7、,即使LDL-C40mg/dL的患者，应用他汀也可改善生存率,基线LDL-C（mg/dL）,12,10,8,6,40,40-49,50-59,P=0.24,P=0.08,4,2,0,年死亡率(%),非他汀,他汀,P=0.03,因素调整后，HR,0.51;95%CI,0.33 to 0.79,低LDL-C水平耐受良好,LDL-C低至25-60mg/dL足够满足生理需要。LDL-C80mg/dL的动物一般不发生动脉粥样硬化。新生儿LDL-C浓度为30mg/dl，提示如此低水平的LDL-C是安全的。家族性低B脂蛋白血症者整个生命期间的LDL-C都非常低，但却能长寿。,City K,et al.J A
8、m Coll Cardiol 2004;43:21426,临床研究一致证实：the lower,the better 所以各指南一致强调：高危患者危险程度更高，需要强化降脂治疗,美国临床研究，2007 ACC/AHA,768184 患者 开始服用他汀后3，6，12个月停服比例 分别为27.87%,41.37%,58.73%停服的原因：肌痛疲乏，19 由此，呼唤联合降低LDL治疗,三、联合降低LDL的措施,适于单个他汀大剂量无法进一步降低 同时合并TG升高 单个他汀大剂量时副作用增加 烟酸和贝特类中等剂量他汀，无证据 依折麦布/colesevelam 联合大剂量他汀 临床预测他汀副作用的因素：高
9、龄、性别、体重指数、GFR降低,四、高龄患者他汀治疗的研究,Study Assessing Goals in the Elderly(SAGE)，Deedwania et al.893 pts,65-85 yr.atorvastatin 80 mg vs pravastatin 40 mg 两组间平均缺血时间无差异 大剂量组MACE及全因死亡率显著下降(77%risk reduction;p=0.01),五、低LDL患者大剂量他汀致癌的结果,Alsheikh-Ali 等人，荟萃23个研究，3万人群，LDL绝对降低值、LDL下降比、LDL值 与肝酶升高及肌溶解不相关 他汀剂量与肝酶升高相关 最终
10、LDL值与新发生癌数量相关 他汀促发的特定肿瘤？他汀与癌症间的关系处于假设阶段,依据ENHANCE，临床降脂策略？,第一步，大剂量他汀使得LDL绝对值、TCH/HDL比值或HDL达标 第二步，第一步nicotinic acid,fibrates,and bile acid sequestrants 第三步，第一步依折麦布，并观望 目的：降脂及非降脂获益,他汀治疗时间越长，获益越大,6年,3-5年,1-2年,1.5(mmol/L),治疗时间越长，获益越大,降脂幅度越大，获益越多,缺血性事件降低幅度(),33,50,52,19,31,30,6,19,21,Law MR,et al.BMJ.2003
11、;326:1423,LDL-C,图1.冠心病院内和随访(1.7年)时心脏保护药物使用情况,2004年中国胆固醇教育计划患者调查中华心血管病杂志 2004,32(Suppl2):318,患者长期服药情况调查,六、糖尿病患者降脂的研究,1、PERISCOPE在II型糖尿病患者中比格列酮和格列美脲对冠状动脉粥样硬化进展的作用,Steven E.Nissen 2008 ACC,II型糖尿病患者有血管造影的指征基线时使用 IVUS测定粥样斑块体积 543患者随机进入格列美脲 1-4mg组或者比格列酮 15-45mg，然后在16周内滴定到最大耐受剂量.18个月后,360名患者进行了再次IVUS 检查.,S
12、teven E.Nissen 2008 ACC,PERISCOPE,方 法,粥样斑块体积百分比的变化(%),血管内超声:二级终点,P=0.006,P=0.06,斑块厚度(mm),斑块体积(mm3),-5.5,-1.5,0.011,-0.011,P=0.93,-2.1,-2.0,病变最严重的 10mm(mm3),格列美脲,比格列酮,Steven E.Nissen 2008 ACC,PERISCOPE,血脂谱变化,P 0.001,P=0.69,HDL-cholesterol,LDL-cholesterol,4.1%,16.0%,-15.3%,0.6%,Triglycerides,6.9%,6.6%
13、,hs C-reactive Protein,-18.0%,-44.9%,P 0.001,P 0.001,Steven E.Nissen 2008 ACC,PERISCOPE,PERISCOPE启示,在LDL水平较小改变,且两组相同水平基础上，适度升高HDL-C 可阻止AS进展!？挑战有关Torcetrapib的研究结果,结论：在LDL-C显著降低以及HDL-C上升7.5%时，他汀治疗与冠状动脉粥样硬化消退相关。这些结果提示他汀治疗的获益源自致动脉粥样硬化脂蛋白的降低以及HDL-C的升高,JAMA,February 7,2007Vol 297,No.5 499,七、他汀类药物逆转斑块体积的询证
14、医学证据,斑块逆转,八、稳定型心绞痛PCI围手术期他汀类药物的心肌保护作用的研究,ARMYDA-1ARMYDA-RECAPTURE,1、他汀真正获益的机制,降低LDL、升高HDL、促进Apo-A-1表达,2、Swedish National Diabetes Registry(NDR)study,2002年 2005年 CHD+DM数 1612 4570 HbA1C7%47%54%SBP130/80 31%40%Tch4.5mmol/L 47%60%LDL2.5mmol/L 49%65%MACE at 36m 29%12%Simvastatin atovastatin,3、ACR 建议,CHD+DM、无外周动脉病变：一级及二级预防的他汀：2040mg立普妥 目标：LDL100mg/dl(2.6mmol/L-低危 LDL80mg/dl(2.05mmol/L)-中高危 LDL和TG均升高时，推荐40mg/d立普妥 初始治疗后4-6周复查生化指标&高龄、病危DM过度降糖不能降低死亡率,总 结,SAP的发病根源LDL-C；SAP的首要治疗指标降低LDL-C；按指南标准使LDL-C达标可以显著降低MACE的发生率；进一步降低LDL-C可以进一步获益；联合药物治疗可以提高耐受性，降低副作用；高危、特定人群药物的选择；长期治疗获益更大。,谢谢您的参与！,
