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1、类风湿关节炎的诊断与治疗,类风湿关节炎(RA),是一种原因不明的以关节炎症为主的慢性免疫性系统性疾病属于中医痹证、历节的范畴,类风湿关节炎(RA),其特点是持续反复进行性的关节滑膜炎症,通常以对称性的手腕足等小关节病变多见。RA在我国发病率大约0.36%,男女之比1:4,成年女性好发,内层:A型滑膜吞噬细胞B 型滑膜成纤维细胞,RA的病理病生研究滑膜分两层:滑膜内层滑膜下层,背 景,滑膜成纤维细胞大量增生并侵蚀软骨，淋巴滤泡（生发中心）及血管翳形成,是RA发病和进展的关键环节.其特点是反复进行性的关节滑膜炎症,通常以对称性的手、腕、足等小关节多见,类风湿关节炎:滑膜成纤维细胞异常增生，滑膜下层
2、纤维细胞向滑膜成纤维细胞分化,背 景,正常关节,滑膜增生及关节囊水肿,血管翳及软骨糜烂破坏,关节软骨及软骨下骨质破坏,晚期、发生骨性强直,类风湿性关节炎影像改变的病理基础,类风湿关节炎（RA）：以关节慢性炎症为主要表现的全身性疾病其发病机制尚未完全明确致残率很高,目前尚无根治方法RA 的诊断和治疗一直是人们研究的热点,诊断思维,主要依靠临床表现、自身抗体及X 线改变。以单关节炎为首发症状的某些不典型、早期类风湿关节炎,常被误诊或漏诊。对这些患者，除了血常规、尿常规、血沉、C反应蛋白、类风湿因子、X线等检查外，还可做核磁共振显象(MRI)，以求早期诊断。,RA的早期诊断是指导治疗、改善预后的重要
3、环节关于早期RA的定义一直是风湿病学界争论的问题2003年EULAR会议提出了非常早期RA和早期RA的定义非常早期RA：病程少于12周的RA早期RA：病程在12周和2年之间的RA强调两者均需一经诊断即给予缓解病情的抗风湿药（DMARD）治疗。,确诊RA的标准一：美国风湿病协会（ARA）1987年修订的诊断标准 晨僵至少1 h(6周)；3个或3个以上关节肿(6周);腕、掌指关节或近端指间关节肿(6周);对称性关节肿(6周);皮下结节;手X线改变;RF阳性*。具备其中4项以上即可确诊。2.确诊RA的标准二：中国中西医结合学会风湿类疾病专业委员会诊断标准,实验室检查,RF：类风湿因子抗环状瓜氨酸（C
4、CP）抗体核磁共振成像,类风湿因子RF,研究早已充分证实：类风湿因子即RF并不是类风湿关节炎特异性自身抗体。RF有IgM型、IgA型、IgG型、IgE型四种。一般说的RF 是指IgM型类风湿因子，其敏感性最高持续高滴度的RF，提示RA活动,且骨侵蚀发生率高,自身抗体的检测,自身抗体的检测 包括抗核周因子抗体（APF）、抗角蛋白抗体（AKA）、抗环瓜氨酸肽（CCP)等等。APF具有极高的特异性,可以出现在RA的早期阶段，APF不仅有助于早期诊断，也有助于疗效及预后的判断。AKA在RA 早期甚至临床症状出现之前即可出现,因此它是RA 早期诊断和判断预后的指标之一。,抗环状瓜氨酸（CCP）抗体,抗C
5、CP抗体在诊断早期类风湿关节炎的敏感性为51-66，特异性为97。故抗CCP抗体可作为RA血清学早期诊断指标。在有效治疗期间，抗CCP抗体的水平明显下降；提示抗CCP抗体可作为临床判断疾病活动的指标，并指导治疗。,核磁共振成像,丹麦Ostergaard经过5年长期随访研究发现腕关节核磁共振成像检查可以发现早期骨骼侵蚀，可早于常规X线片2年显示骨骼侵蚀的变化与平片相比，腕关节核磁共振成像检查在提示类风湿关节炎病变上具有更高的敏感性，有助于类风湿关节炎的早期诊断,参考文献：第三届欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会会议纪要,类风湿性关节炎MR表现,MRI对于类风湿性关节炎早期病变及不典型病变的检测有
6、相当大的价值采用FSE序列T2WI、SE序列T1WI增强后脂肪抑制SE序列T1WI显示关节充血的炎性滑膜关节囊和腱鞘积液软骨改变,正常关节,滑膜增生及关节囊水肿,血管翳及软骨糜烂破坏,关节软骨及软骨下骨质破坏,晚期、发生骨性强直,类风湿性关节炎影像改变的病理基础,平片,T1WI,T2WI压脂,滑膜增厚、积液、软骨破坏,RA治疗用药的状况,非甾体抗炎药（NSAIDS）改善病情的抗风湿药物（DMARDS）糖皮质激素、生物制剂、基因疗法 其中甲氨喋呤、来氟米特能明显延缓病 情进展(来氟米特(leflunomide,LEF),背 景,治疗总的要求：,目标要明确（1）近期：消除自身免疫反应对机体的炎性侵
7、润。（2）远期：阻制自身免疫对自身骨关节破坏以防致残，阻制自身免疫反应对自身器官系统破坏防致死。,RA的治疗目的是控制和预防关节破坏，控制和预防关节功能的丧失，减轻症状，提高生活质量。目前常用的治疗方法包括非药物治疗药物治疗(非生物制剂、生物制剂)自体造血干细胞移植基因治疗晚期的外科手术治疗,治 疗,非药物治疗,注意心理治疗，解除焦虑，健康教育适当的体疗，功能练习设计科学合理的关节主动与被动活动、理疗等,非药物治疗,美国L.Lavelle 发现无论是现在还是过去吸烟均加重RA病情（包括类风湿结节、RF、关节受累数）已戒烟比未戒烟者危险性下降,参考文献：L.Lavelle 0P000105 Ef
8、fects of smoking on rheumatoid arthritis disease severity 大会发言交流,药物治疗,RA非生物制剂生物制剂,RA 治 疗 用 药,一：非甾体抗炎药（NSAIDS）二：改善病情的抗风湿药物（DMARDS）其他：糖皮质激素、生物制剂、基因疗法 其中甲氨喋呤、来氟米特能明显延缓病 情进展(来氟米特(leflunomide,LEF),背 景,一：NSAID（非甾体抗炎药）,1860年 合成水杨酸 1899年 阿司匹林 1950s 保泰松 1960s 消炎痛 1970s 布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康 1980s 奇诺力、阿西美辛 1980s
9、瑞力芬80年代以后的NSAID，在疗效相当情况下，力求降低副作用。2000年赛来昔布（西乐葆胶囊）上市。-以上NSAID又称为传统NSAIDs-,传统NSAIDs分类（FDA）分为三类,乙酰水杨酸盐类：阿斯匹林非水乙酰基水杨酸盐类：水杨酸镁、水杨酸钠、双水杨酸酯非水杨酸盐类：布洛芬、吲哚美辛（消炎痛）、萘普生、萘丁美酮、吡罗昔康、保泰松、双氯灭痛、芬布芬、舒林酸、托普丁等。美国食品药物管理局,NSAIDs应用范围,各种非感染性急、慢性关节炎（国内病人1亿）非关节风湿病即软组织风湿病（每10人就有1人患病）发热、癌性疼痛、牙痛、痛经；胆、肾绞痛、运动性损伤痛、术后疼痛,http:/www.fda
10、.gov/cder/drug/infopage/COX2/default.htm#COX2,目前 NSAID药物分类,1.COX1抑制剂，如阿司匹林、对乙酰氨基酚等；2.倾向性COX2抑制剂，如美洛昔康、尼美舒利等 3.特异性COX2抑制剂，如塞来昔布、罗非昔布等。200504美国FDA最新分类（特异性环氧化酶 COX）,传统NSAIDs的应用及特点：,用途广、用量大，生产量仅次于抗生素的药物 镇痛抗炎作用 抗风湿药物的一线药，作用快 抑制 前列腺素（PG）合 成 胃 肠 道、肾 副 作 用 明 显,传统NSAIDs 的副作用,上消化道，20-60%（内窥镜溃疡发生率15-30%）肝脏毒性肾脏
11、损害（国外3-5%，损伤多种多样，特别是老年人和长期用药后，20%血透者有 用药史）血液系统损害过敏性反应神经系统损害其它,胶囊内窥镜研究的临床提示,健康志愿者服用传统NSAID仅两周即可观察到小肠粘膜损伤质子泵抑制剂（PPI，如奥美拉唑）没有保护小肠粘膜的作用服用传统NSAIDs（非选择NSAIDs）后有慢性贫血、腹痛症状，提示可能与小肠损伤有关塞来昔布有显著的“全消化道”安全性优势,Goldstein J,et al.EULAR 2003,NSAIDs应用国外指南推荐,应用乙酰氨基酚（扑热息痛）疗效欠佳者，可加用或改用最低有效剂量的NSAIDs（包括选择性COX-2或非选择性NSAIDs）
12、对于胃肠道危险增加的患者，应选用：选择性COX-2抑制剂非选择性NSAIDs+胃肠道保护剂,2005年，欧洲风湿病协会（EULAR）-OA,有胃肠道不良事件危险因素者应选用：,-选择性COX-2抑制剂-非选择性NSAIDs+胃肠道保护剂,危险因素,需长期镇痛治疗的患者应避免使用传统NSAIDs,选择性COX-2抑制剂是治疗中、重度关节炎疼痛的首选,需NSAIDs治疗的老年患者应首选选择性COX-2抑制剂,美国疼痛学会,美国老年病学会,1.Clinical Guideline No.2 2.AGS Panel on Persistent pain in Older rsons,国际学术权威机构广
13、泛推荐,塞来昔布-选择性NSAID的适应症、用法用量,成人急性疼痛：首剂量400mg，视情况当日再加 200mg；次日200mg bid骨关节炎（OA）200mg qd类风湿关节炎(RA)200mg bid家族性腺瘤性息肉(FAP)400mg bid,禁忌症:对塞来昔布过敏、已知对磺胺过敏,NSAID应用时最低有效剂量，避免不必要的长期应用,RA非生物制剂治疗,荷兰J.A.M.Wessels研究了MTX的疗效与叶酸代谢相关酶（MTHFR、DHFR）及载体（RFC）基因多态性的相关关系，发现对于基因型为MTHFR1298AA或MTHFR677CC的早期RA患者给予MTX治疗临床效疗更好对于基因型
14、为RFC80GA或MTHFR1298AA的早期RA患者给予MTX治疗不良反应多，尤其是胃肠道反应多,参考文献：J.A.M.Wessels等.0P00098 Efficacy and toxicity of methotrexate in early rheumatoid arthritis are associated with single nucleotide polymorphisms in genes coding for folate pathway enzymes.大会发言交流,二：改善病情的抗风湿药物（DMARDS）,DMARDs能控制RA病情进展，对症状出现小于3个月的早期及明
15、确诊断为RA的患者应尽早应用。,改善病情的抗风湿药物（DMARDS）,甲氨蝶呤（MTX）：抑制二氢叶酸还原酶及甲酰基转移酶的活性，抑制TNF和白细胞介素1（IL1）、IL6等具有抗炎作用。每周剂量525毫克，可肌注或静脉滴注46周起效，疗效至少半年，为RA活动期的首选药物。,改善病情的抗风湿药物（DMARDS）,柳氮磺胺吡啶：可减慢关节破坏的进度。常用量为24克/天 来氟米特：这是一种新型免疫抑制剂，疗效与MTX相似，能改善RA的临床症状，控制病情活动。推荐剂量为50毫克/天，3天后改为20毫克/天维持,二：改善病情的抗风湿药物（DMARDS）,环磷酰胺（CTX）：CTX多用于难治性、持续活动
16、的系统症状较重的患者。硫唑嘌呤（AZA）：抑制细胞的合成和功能。羟基氯喹：此药多用于早期RA患者，剂量为400毫克/天。金制剂、青霉胺、环孢霉素A、氮芥等均具有抗炎及免疫抑制作用，有一定疗效。,其他治疗,糖皮质激素生物制剂基因疗法,2004年会议上一个十分引人注目的热点是对小剂量激素在RA中应用的评价。对小剂量激素（泼尼松）在RA治疗中的作用、长期疗效和不良反应等进行了多方面研究，其结论为 强调小剂量激素的应用，泼尼松用量应在（2.5-10）mg/d。美国Pincus等报告:极低剂量泼尼松（3mg/d）即可使RA患者的关节及全身症状明显改善。,RA非生物制剂治疗,RA小剂量激素治疗,小剂量激素
17、可减缓RA的骨质破坏，有一定改善病情抗风湿药（DMARDs）的作用。接受小剂量激素（7.5mg/d）时，RA患者的糖尿病及高血压发生率无增高。小剂量泼尼松（5-7.5mg/d）有可能使骨质疏松发生率增高，但尚需进一步进行双盲随机试验研究。同时补充钙剂和维生素D对患者有益。不可单用小剂量激素治疗RA，而应同时以DMARDs控制病情。严格掌握适应证，慎重选择。,RA非生物制剂治疗,尽管小剂量激素治疗RA已相对普遍，但在认识及应用上仍有争议。糖皮质激素已用于关节腔内注射给药治疗类风湿关节炎。,RA非生物制剂治疗,2005年EULAR会议上巴西J.Natour 研究了triancinolone关节腔内
18、给药及全身给药治疗RA的疗效及副作用。发现关节腔内给药比全身给药的疗效好，副作用少，对ACTH分泌抑制小,参考文献：J.Natour.0P00016 Poliarticular corticosteroid injection versus systemic administration in the treatment of rheumatoid arthritis patients:a randomized controlled study.大会发言交流,生物制剂,近几年北美和欧洲先后批准几种治疗RA 的生物制剂上市,如肿瘤坏死因子拮抗剂和白细胞介素-1受体拮抗剂等。它们在治疗RA 的临床
19、疗效方面令人鼓舞，可以说生物制剂治疗关节炎的时代已经到来。,生物制剂,肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂 白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1Ra）细胞毒T细胞相关抗原4IgG1（CTLA4Ig）抗r干扰素抗体（Anti-IFNg）抗肿瘤坏死因子抗体（Anti-TNF-）RituximabAbatacept,有三种形式：Etanercept：可溶性的人重组TNF 受体P75和 IgG Fc 段的融合蛋白Infliximab：TNF-嵌合性单克隆抗体Adalimumab：重组的人IgG1单克隆抗体,肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂,RA(类风关),IL-1,NO,IL-2,IL-6,RASFs 滑膜增生,N
20、O,TNF-,抑制,TNF拮抗剂,TNF参与了RA的发病，应用其拮抗剂阻断其参与：可溶性TNF受体能与TNF及TNF相结合阻断了二者与细胞表面TNF受体的结合抑制TNF受体介导的异常免疫应答及炎症进程 缓解RA病程。,TNF拮抗剂：Etanercept,参考文献：Moreland LW,et al.Ann Intern Med 1999;130:478-86.,Etanercept益塞普,可溶性的人重组TNF 受体P75和IgG Fc 段的融合蛋白同时结合TNF-和TNF-，从而阻止它们与各自的受体结合作用皮下注射后，etanercept吸收缓慢，在50小时后达高峰，其半衰期一般是4天,Inf
21、liximab,TNF-嵌合性单克隆抗体(嵌合体中25 是鼠组织,75 是人组织)对可溶性和膜性TNF-具高亲和力，从而抑制TNF-与其受体结合也可通过抗体依赖和补体依赖的细胞毒作用杀伤表达TNF-的细胞,TNF拮抗剂的不良反应,使用肿瘤坏死因子拮抗剂都有增加近期结核病复发的可能性。对有结核病复发危险的患者要判定近期是否有结核病复发，结核菌素试验（PPD）是最常用。德国等研究了北美及欧洲使用Adalimumab进行临床试验的RA病例，发现85%患者可通过PPD试验判定。对于患结核病的高危病例给予INH有预防复发的作用。,参考文献：等0P00093 Impact of screening for
22、 latent TB prior to initiating anti-TNF therapy in north America and Europe.大会发言交流,TNF拮抗剂的不良反应,抗肿瘤坏死因子制剂治疗易并发感染。英国W.G.Dixon 等比较了使用Etanercept（2602例）、Infliximab（2871例）、Adalimumab（915例）治疗风湿病并发严重感染率。结果发现并发严重感染率为5-6.5%，三者之间无明显差异。,参考文献：W.G.Dixon等0P00094 serious infection rates in patients receiving biolog
23、ic therapy in the United Kingdom:results from the BSR Biologics Register(BSRBR)大会发言交流,TNF拮抗剂的不良反应,最初的研究报道有效并且几乎没有严重的副作用，上市后的数据也让人放心。然而，大范围的应用TNF拮抗剂，发现了许多与其应用相关的不良事件。（包括感染、肿瘤、血管炎、狼疮样自身免疫疾病、多发性硬化样神经脱髓鞘疾病、肝病、血液系统异常包括再生障碍性贫血和淋巴瘤、严重的过敏反应和无菌性脑膜炎）目前，抗TNF治疗和许多这些不良事件的关系未明。,应用生物制剂的患者在接受治疗前必须进行PPD试验和胸片检查，之后每年监
24、测次结核相关指标，即使PPD实验仅表现为5mm的红斑也应认为是阳性，并需接受抗结核治疗。另外，在使用前应检测抗核抗体（ANA）和抗dsDNA抗体，并逐年监测。,注意事项,其他生物和基因治疗,T细胞受体疫苗、人类白细胞抗原DR1疫苗等尚处于研究阶段。可溶性IL1受体和IL1受体拮抗剂抗IL6抗体及抗IL6受体抗体 自体造血干细胞移植（HSCT）对重症、难治性RA是一种新型的治疗方法基因治疗正在研究中，尚存许多未解决的问题晚期的畸形并失去正常功能的关节，则需外科手术治疗，能使病情得到缓解，但不能改善RA本身的病情。,对RA病人治疗持续时间及安全性,通常一年欧美24月以上，否则每个多发美国ACR观察
25、514例RA病人追踪8年（用益塞普，无严重感染，恶性肿瘤淋巴性病及心脏病）根据韩国2001-2004统计总TB发病率67.2人/10万人/每年，用TNT-a阻滞前RA病人TB发病率257人/10万人用益塞普治疗未显示坛加用英夫利昔治疗TB发病率25858/10万人每年加8.9倍。,中西医结合治疗风湿病的必要性,靶向治疗愈来愈具体，愈来愈细出现异常现象难以解释及处理也会随之增多，对机体整体病愈来愈重视从整体找答案，从整体找办法。靶向治疗的具体化必须与中医的“抽象性”相结合，相互补充。靶向治疗的精确性须与中医“模糊性”相结合，相互补充使事物发展的规律。“抽象性”“模糊性”实质为中医的整体辨证施治体系。,风湿病治疗四坚持重要性,1、坚持长期用药由于致病因素多，致病因子几十种，参予细胞10余种，外环境不知其数，内环境难以预测，复发危险因子众多。应用DMAKDS：一般在5年以上生物型剂一般在二年以上，甚至8年-10年。,风湿病治疗四坚持重要性,2、坚持上药减量及撤药均需有确切的根据。致残性风湿病必须有X光片，尤其是MRI为根据。3、坚持定期监视病人用药，定期重血象，尿常规及肝肾功能及自身抗体等。4、坚持随访，以防病人独自停药，或乱投医投药。,谢谢,If your patient has it,we have it.细心关怀您的病人,
