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1、第四节 组胺受体拮抗剂,组胺的作用系通过细胞膜组胺受体产生，组胺H1、H2和H3受体，分别存在于皮肤血管和平滑肌、消化道分泌腺、神经组织中，组胺与受体结合后可产生强大的生物效应，其中组胺H1受体与型变态反应（过敏反应）的关系较为密切。,组胺的结构,4（5）-（2-氨乙基）咪唑N1=N，N3=N，侧链N=N,组氨酸脱羧酶,Histamine,释放组胺,H1受体,H3受体,H2受体,与不同受体结合,组胺,储存,酞茂异喹,支气管和胃肠道平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管璧通透性增加，腺体分泌增多导致红肿水肿和痒感，参与变态反应,激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷与钙离子激活胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白
2、酶,反馈抑制组胺的合成和释放，还抑制去甲肾上腺素、乙酰胆碱和神经肽的释放，分布在中枢，参与血压、心率和体温的控制,Histidine,肝素蛋白质,肥大细胞,黏膜肥大細胞（mucousal mast cell）結締組織肥大細胞（connective tissue mast cell）,抗原抗体反应,毒素水解酶食物化学物品,Ca2+GTP,G-蛋白偶联受体,H4受体小肠、脾、甲状腺和免疫活性细胞、可能具有免疫调节作用。,变态反应也叫超敏反应，是指机体对某些抗原初次应答后，再次接受相同抗原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。,改变了的反应性 过敏,抗组胺药（抗过敏
3、药）,组胺脱羧酶抑制剂；阻断组胺释放；组胺H1受体拮抗剂；组胺H2受体拮抗剂,关于抗过敏药（Antiallergic drugs）,2005年世界变态反应组织(WAO)公布了对30个国家进行的过敏性疾病流行病学调查结果:在这些国家的12亿总人口中,22%(2亿5千万人)患有IgE介导的过敏性疾病。美国过敏性疾病的发病率约为2040，已成为美国第六大慢性疾病。欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为1020英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。在15年内，全球患过敏疾病的人数
4、将占人口的1/2。世界卫生组织（WHO）把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”。,抗过敏药分类：组胺酸脱羧酶抑制剂过敏介质（组胺）释放抑制剂组胺受体拮抗剂皮质激素类药物调节免疫类其它类：白三烯拮抗剂，缓激肽拮抗剂 2受体激动剂,肥粒大细细胞胞,抗原,IgE,组胺,其它过敏介质,磷脂酶,H1受体,过敏反应,抗组胺,Piperoxan,一.抗组胺药,N-phenyl-N,N,N-Triethyl1,2-ethylenediamine,哌罗克生第一代抗组胺药（80年代前）脂溶性高，易于通过BBB，有CNS抑制和镇静选择性低，抗NE、抗5-HT、抗Ach、镇痛、局麻,第二代抗组胺药（1981开
5、始）克服第一代药物的不足乙二胺类氨基醚类丙胺类哌嗪类哌啶类其他类,乙二胺类,较弱的抗组胺作用中等中枢镇静胃肠道功能紊乱皮肤过敏,CH2NCHO,氨基醚类,苯基吡啶,苯基对位取代苯噻吩,苯基对位取代苯2-吡啶,苯基对位取代苯,第一代中枢镇静和抗胆碱明显嗜睡、头晕、口干、催眠胃肠道反应低O和N间隔2-4个C原子叔胺N原子可存在脂肪胺或5，6元饱和含氮杂环S构型活性R构型活性,丙胺类,吸收迅速、代谢缓慢、作用持久作用强、用量少、副作用少鼻炎、皮炎、荨麻疹、药食过敏嗜睡、口渴、多尿抗组胺作用强、中枢作用弱构型与活性同氨基醚类,NC,OC,阿伐斯汀丙烯酸基选择性不能过BBB,三环类,中枢作用明显镇吐和抗
6、胆碱皮炎、鼻炎、荨麻疹、恶心、呕吐、失眠,芳环邻位相接,P98,P99,P101,P103,Ar(Ar)CH-代替ArCH 2(Ar)N-,结构特征与活性特性的关系,哌嗪类,用Ar(Ar)CHN-代替ArCH 2(Ar)N-，并将两个N原子形成一个哌嗪环,第二代抗组胺的典型代表吸收快、作用时间长不易透过BBB未见心脏毒副作用选择性作用H1受体，对Ach、5-HT受体作用小,哌啶类,1个芳环3个含氮杂环以C-N键连接,两个胍基N在叔胺、酰胺、芳香环中而稳定弱碱性第二代抗组胺药物，非镇静抗组胺药的主要类型选择性外周H1受体拮抗剂无中枢抑制作用无抗胆碱、无抗5-HT、无抗NE与受体结合解离均缓慢、药
7、效持久,P106,P109,1 乙二胺类,曲吡那敏（Tripelennamine）,Cetirizine,*,见效快，效果强，而且作用时间最长，非镇静，第二代,西替利嗪（仙特明）,2 氨基醚类,苯海拉明 Diphenhydramine,盐酸苯海拉明(了解),性质：溶液呈弱酸性苯海拉明纯品对光稳定在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇（不溶于水）和-二甲氨基乙醇，水溶液混浊。被过氧化氢氧化，生成二苯甲酮，苄醇，苯甲酸及酚类物质被过氧化氢和三氯化铁反应，生成2,3,5,6-四氯对苯醌，再水解得到2,5-二氯-3,5-二羟基对苯醌共轭，紫外吸收叔胺，与生物碱试剂反应用途：苯海拉明为氨基醚
8、类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药。也用于晕动病的治疗 与8-氯氨茶碱成盐，得茶苯海明,3 三环类,异丙嗪 Promethazine,酮替芬 Ketotifen,氯雷他定（克敏能）（Loratadine）,地氯雷他定（Desloratadine）,赛庚啶 Cyproheptadine,4 丙胺类,氯苯那敏（Chlorphenamine）,阿司咪唑(息斯敏)(Astemizole),曲普利啶（Triprolidine）几何异构体，反1000顺,特非那定（敏迪）(Terfenadine),咪唑斯汀(皿治林)（Mizolastine）,马来酸氯苯那敏,N,N-二甲基-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁二烯
9、二酸盐性质：味苦，与其它酸成盐可改善味觉手性碳原子，S(+)=2(+),急性毒性低。1/90R(-)=(+),药用(+)吸收迅速，排泄缓慢，作用持久代谢：N-去甲基用途：马来酸氯苯那敏为丙胺类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药，副作用小，适用于小儿。副作用为嗜睡，口渴和多尿等。,又名扑尔敏,化学名：,二、抗组胺药构效关系,Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取 代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后,成为三环类抗过敏药物XN(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或 C(丙胺类)n通常为2，芳环与叔氮原子距离为0.50.6 nm 两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。大多数H
10、1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异：手性中心近芳环端：右旋体活性高手性中心近氨基端：差别不大几何异构体：反式（E）活性比顺式（Z）大,抗组胺药副作用心脏毒性（二代，如阿斯咪唑）,抗组胺药临床应用,转氨酶升高,皮疹,体重增加,嗜睡（一代）,癫痫,过敏性休克,发音不清,以80年代为界限：第一代嗜睡：氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪第二代长效、非镇静：阿斯咪唑、氯雷他定、西替利嗪第三代：咪唑斯汀，具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质的双重作用,与某些抗生素（如红霉素、罗红霉素）、咪唑类（酮康唑）抗真菌药合用时更易发生不良反应,1.开瑞坦片(氯雷他定，先灵葆雅)31
11、.662.息斯敏片（西安扬森,阿司咪唑）29.193.仙特明片（比利时联合化工集团,二盐酸西替利嗪片）7.034.皿治林缓释片（西安杨森 咪唑斯汀）5.555.欣民立胶囊（葛兰素史克 阿伐斯汀）3.836.西可韦片（苏州东瑞制药有限公司，盐酸西替利嗪）3.007.敏迪片（江苏联环药业股份有限公司(扬州制药厂)特非那定）2.738.富马酸酮替酚片 2.089.扑尔敏片 1.9210.喜舒敏片（北京紫竹药业 氯苯那敏）1.78,临床常用抗组胺药,为预防性抗过敏药,用于预防过敏性支气管哮喘的发作。不良反应有：可出现咽部和支气管刺激症状、咳嗽及恶心,甚至诱发哮喘发作。注意事项：本品起效后可减少给药次数
12、,如需停药,需逐渐减量,绝对不能突然停药。,也是H1受体拮抗剂。多用于哮喘的预防和治疗不良发应：主要有嗜睡倦怠,胃肠道反应等,长期服用可增强食欲,进而体重增加。,色甘酸钠(咽泰)（Cromolyn Sodium）,酮替芬（Ketotifen）,三.过敏介质释放抑制剂,LTD4、LTC4、5-HT、PGRF2a,为强效抗变态反应和抗炎药物。用于变态反应引起的慢性皮肤炎症,慢性或中度花粉症等。不良反应有:长期使用可引起皮肤变薄和色素沉着,儿童长期使用可影响生长发育。,四.皮质激素类药物,葡多安：是一种强抗氧化剂,可有效预防过敏体质,本品无副作用。维生素：当人体接触过敏物质时,维生素可发挥抗组胺作用,从而减轻或避免过敏反应。该药不能过量服用。,五.调节免疫类,Th1/Th2平衡理论是一种比较新的过敏反应机制理论。依据这种理论研制的抗过敏药物，主要刺激Th1T辅助淋巴细胞（T helper cell；Th）产生大量干扰素(IFN-7)，抑制Th2细胞的发育，减少Th 2细胞产生IgE的量及缩短分泌的持续时间，最终达到平衡Th1/Th2 的目的，抑制肌体出现过敏反应。,
