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1、2023/7/1,1,第十六章,细胞应激反应的分子机制,2,2023/7/1,第一节 概 述,第三节 全身应激反应的相关分子,第四节 缺氧应激与高原病,第二节 主要的细胞应激反应,3,2023/7/1,第一节 概 述,一、全身应激反应与细胞应激反应二、应激原 三、细胞应激反应的基本过程,4,2023/7/1,一、全身应激反应与细胞应激反应,细胞对内源或外源致损伤因素的防御或适应性，反应不同物种之间的应激机制高度保守,全身应激反应,细胞应激反应（cellular stress）,指机体在受到各种内外环境具有一定伤害因素刺激时发生的、多种激素参与的、非特异性的全身反应,5,2023/7/1,二、应
2、激原,物理因素 化学因素 生物因素 营养缺乏 心理、社会环境因素,能使细胞产生细胞应激反应的刺激或因素,6,2023/7/1,7,2023/7/1,第二节 主要的细胞应激反应,一、细胞内DNA损伤导致的应激反应 二、低氧导致的细胞应激反应三、细胞的氧化应激 四、营养缺乏引起的细胞应激反应,8,2023/7/1,一、细胞内DNA损伤导致的应激反应,1.DNA损伤的感应和信号的起始,DNA损伤感应分子,PI-3K超家族成员（ATM和ATR）DNA活化的蛋白激酶,9,2023/7/1,2.DNA损伤信号在细胞内的信号通路,特点,多条信号转导通路参与信号的传递，其中以p53和MAPK信号通路最为重要
3、这些通路多与细胞周期的调控系统DNA修复系统和细胞的凋亡调节相关,10,2023/7/1,3.DNA损伤后细胞的命运,DNA损伤不严重，细胞完全修复DNA损伤严重，细胞不能完全修复，但细胞仍然存活，有形成肿瘤倾向DNA损伤过于严重，诱导细胞凋亡,11,2023/7/1,二、低氧导致的细胞应激反应,1.细胞低氧应激反应的感受器,氧感受器,辅酶II氧化酶。一种膜结合蛋白，可将O2转变为H2O2。与低氧诱导因子-1(HIF-1)的活化有关,脯氨酰羟化酶和天冬酰羟化酶正常氧浓度下将HIF-1维持在一个较低水平或阻断HIF-1的作用,12,2023/7/1,2.低氧诱导因子-1 hypoxia indu
4、cible factor，HIF-1,是转录因子，是HIF-1a亚基与HIF-1b亚基组成的二聚体。b亚基位于细胞核，在细胞中呈组成型表达；HIF-1存在于细胞质，受低氧信号调控表达和活化,HIF-1的结构,13,2023/7/1,HIF-1的功能,促进多种低氧敏感基因的表达，产生红细胞生成增多、血管增生、血管舒张以及无氧糖酵解增强等整体和细胞变化，以利于细胞和机体在低氧条件下生存,14,2023/7/1,15,2023/7/1,4.其他细胞低氧应激效应分子的作用,可抑制HIF-1的活化，故低氧时NO和CO产量的下降；可促进低氧敏感基因的表达,Ca2+,NO和CO,低氧时细胞内Ca2+升高，激
5、活与钙相关的信号通路，增强低氧敏感基因酪氨酸羟化酶（TH）的转录,16,2023/7/1,三、细胞的氧化应激（oxidative stress）,氧化应激是由活性氧（reactive oxygen species，ROS）或自由基相对超负荷引起的细胞应激反应,17,2023/7/1,1.氧化应激的感应和应激信号通路的激活,ROS,ROS在细胞氧化应激引起的信号传导中的作用,活性氧，reactive oxygen species,主要指化学性能比氧活泼的含氧化合物包括：O-.2 OH、O2、H2O2、ROO、NO、ONOO 等,18,2023/7/1,2.细胞氧化应激信号转导通路的传递,主要激活
6、ERK和PI(3)K/PKB信号转导途径 亦可激活MAPK家族成员 ERK5通路,19,2023/7/1,细胞应激过程中的MAPK通路,20,2023/7/1,3.细胞氧化应激效应分子的功能,氧化作用轻时，应激效应分子发挥作用,恢复细胞的正常生长和代谢过程氧化作用严重时，启动凋亡机制，清除受损严重的细胞,21,2023/7/1,四、营养缺乏引起的细胞应激反应,氨基酸缺乏的感受器：游离的tRNA,葡萄糖缺乏的感受器：,Ire1和Ire1,营养感受器,Ire1：inositol requiring-1,22,2023/7/1,重要信号分子,是一种小的核蛋白，属于转录因子，对于调节细胞的能量代谢、生
7、长、分化等有重要的作用,CHOP（C/EBP homology protein）,在CHOP基因的调控区有两个调控元件氨基酸反应元件（amino acid response element，AARE）和内质网应激元件（ER stress element ERSE）,23,2023/7/1,氨基酸和葡萄糖缺乏应激的细胞效应,缺乏不严重且时间短时，通过应激反应将细胞的代谢水平降到最低 缺乏严重时，诱导细胞凋亡,24,2023/7/1,第三节 全身应激反应的相关分子,一、急性期反应蛋白二、热休克蛋白三、冷休克蛋白,25,2023/7/1,一、急性期反应蛋白,定义,在急性期反应过程中，血浆中任何蛋白质
8、的浓度只要高于或低于正常浓度的25%便可认为是急性期反应蛋白,分类,浓度升高的急性期反应蛋白浓度降低的急性期反应蛋白,26,2023/7/1,生物学功能,抑制蛋白酶清除异物和坏死组织抗感染、抗损伤,27,2023/7/1,二、热休克蛋白（heat shock protein）,分类,Hsp 90家族Hsp 70家族Hsp 60家族小Hsp 家族,28,2023/7/1,功能特点,平时表达水平较低，应激时迅速升高主要存在于细胞质中，应激时进入细胞核和核仁各种生物的Hsp 70具有进化的高度保守性Hsps可被多种应激原所诱导Hsps可以提高细胞抗应激能力,29,2023/7/1,HSP基因表达调控
9、,通过热休克因子（heat shock factor，Hsf）与热休克蛋白基因启动子区的热休克元件（heat shock element，HSE）相互结合而实现,30,2023/7/1,HSP基本功能,帮助蛋白质的折叠、移位、复性及降解作为分子伴侣防止蛋白质的变性、聚集，并促进已经聚集蛋白质的解聚及复性,31,2023/7/1,三、冷休克蛋白（cold shock protein）,定义,在环境温度急剧下降时，有一类蛋白质的表达却急剧增加。故被称为冷休克蛋白,性质,转录调控因子,32,2023/7/1,功能,作为RNA分子伴侣（RNA chaperone）与细胞中自身mRNA结合，维持自身稳定，促进更多Csp的翻译，同时增加细胞内其他mRNA对RNA酶的敏感性，减少细胞内总蛋白的合成,33,2023/7/1,第四节 缺氧应激与高原病,1.急性高原病,定义,指人体对低压、低氧环境产生失习服，使机体产生一系列病理生理学变化或机能紊乱，并出现各种临床症状,34,2023/7/1,急性高原肺水肿相关基因,内皮素一氧化氮合酶（eNOS）的Glu298Asp和27-bpVNTP的两个基因有显著的变异,35,2023/7/1,细胞应激反应的分子机制知识点一览表,
