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1、细胞衰老的遗传机制,-制作人 郝美玲,细胞衰老的概念,是细胞内部结构的衰变而导致的细胞生理功能出现衰退性在正常情况下随着年龄的增加，机能减退，内环境稳定性降低，细胞的生理功能减退或是丧失，细胞趋向死亡，机体衰老死亡。这是一个不可逆的过程。,细胞衰老的特征,关于细胞衰老的假说,衰老相关基因-p16,1994年美国冷泉实验室Kamb等发现的新抗癌基因 这是一种细胞周期中的基本基因，直接参予细胞周期的调控，负调节细胞增殖及分裂，在人类50%肿瘤细胞株纯发现有纯合子缺失，突变，认为P16是比P53更重要的一种新型抗癌基因.,有人把它比作细胞周期中的刹车装置，一旦失灵则会导致细胞恶性增殖，导致恶性肿瘤发
2、生.P16基因已经在肺癌、乳腺癌、脑肿瘤、骨肿瘤、皮肤癌、膀胱癌、肾癌、卵巢癌和淋巴瘤、黑色素瘤中发现纯合子缺失以及无义，错义及移码突变，表明P16基因以缺失，突变方式广泛参予肿瘤形成,P16基因,E1,E3,我国童坦君院士领导的研究团队发现p16在人体细胞衰老过程中的表达持续增高，甚至较年轻细胞高10-20倍。,检测P16基因的临床意义,P16基因参予了各种组织的肿瘤形成.因此检测P16基因的突变与缺失，是判断肿瘤的性质及预后的一项重要指标.P16基因是一个新发现的基因，它如何参予肿瘤发生发展，以及与肿瘤的分期，分级相关性如何目前尚不清楚.P16基因体积小，只有P53的1/10，用于基因诊疗
3、、更易操作，对临床肿瘤治疗更具有现实意义，研究P16基因正是目前及今后一段时期的热,衰老相关基因-p53,人体抑癌基因该基因编码一种分子量为53kDa的蛋白质，命名为P53。p53基因的失活对肿瘤形成起重要作用。正常P53的生物功能好似“基因组卫士（guardian of the genome）”，在G1期检查DNA损伤点，监视基因组的完整性。,p53蛋白具有特异的转录激活作用。在DNA损伤时，细胞的主要反应之一便是p53蛋白的增加。P53蛋白主要集中于核仁区，能与DNA特异结合，其活性受磷酸化调控。,如有损伤，P53蛋白阻止DNA复制，以提供足够的时间使损伤DNA修复；如果修复失败，P53蛋
4、白则引发细胞凋亡;如果p53基因的两个拷贝都发生了突变，对细胞的增殖失去控制，导致细胞癌变。,p21 是细胞周期抑制子家族重要成员之一,此家族还有p27 和p57。研究发现细胞周期抑制子通过抑制细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs),诱导细胞生长停滞。它们通常不是单独发挥作用,而是几个基因共同调控信号传导,构成不同的抑制细胞增殖周期的信号通路。p53 等抑癌基因对细胞周期停滞的诱导就是通过诱导表达p21 实现的。p21 诱导细胞衰老还可能与活性氧簇(ROS)有关。,衰老相关基因-p21,P53与P21之间的关系,p21是转录因子p53的下游产物，p53是著名的肿瘤抑制因子，通过诱导细胞凋亡或生长停止
5、，避免细胞因为DNA的损伤而发生癌变。DNA的损伤会诱导p53的表达。研究发现端粒的缩短（可视做DNA的一种损伤）也会使细胞中的p53含量明显增加。因此推测p53通过识别失去功能的端粒，继而诱导p21的表达，抑制CDK（细胞周期重要调控因子cyclin依赖性的激酶）的活化，使得Rb不能被磷酸化，E2F处于持续失活状态，最终引发细胞衰老。实验证明在培养的人成纤维细胞接近衰老时，确实表现出p53的活化。,衰老相关基因-MORF4,MORF4(mortality factor 4)位于染色体4q33-34.1,属于人体基因组中6 个MORF 相关基因(MRG)家族。MORF4 可能通过负性途径抑制了
6、MRG15 的作用,使细胞增殖减少而开始衰老。,衰老相关基因-Sirt基因家族,Sirt1 通过抑制PPAR-，以及参与P53 和FOXO3信号通路可影响哺乳动物细胞的寿命。哺乳动物有7 个Sirt 基因，目前对Sirt1 研究得较多，Sirt2 与细胞分裂有关，Sirt3 是线粒体蛋白，其他几个Sirt 基因的功能目前还不了解。,综上所述,现有的对衰老相关基因的研究在细胞水平基因的鉴定及其表达产物的功能方面已取得一定成果。通过对主导细胞衰老基因的调控,为延缓衰老、延长人类寿命的实践开拓了广阔前景。研究细胞衰老有助于肿瘤治疗的研究。,随着研究的深入，细胞衰老的有关基因指标及生物标记物将来可应用到临床作为肿瘤的诊断及治疗标志物，为肿瘤防治、诊断、预后和疗效预测等提供新的思路和方法。所以，研究细胞衰老相关基因的作用机制，具有很好的发展潜力,
