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1、血液病的激素治 疗,概述,肾上腺皮质激素（简称激素）是由肾上腺皮质中三层细胞组织内的胆固醇演变而来的。因其结构与胆固醇相似，故称皮质类固醇或甾体类激素。在许多天然的皮质激素中，氢化可的松是主要的糖皮质激素。人工合成的各种衍生物有强的松、强的松龙、地塞米松等。,糖皮质激素效能的比较,皮质激素的临床药理-1,(一)皮质激素的转运和代谢：药物血浆半衰期生物半衰期分类氢考90分钟812h属短效 Pred60分钟1836h属中效Dex200分钟3654h属长效氢考通过肝代谢-从肾排出。激素一般有10%为游离部分，呈活性。,皮质激素的临床药理-2：,（二）药理作用：对代谢作用抗炎作用 抗过敏和免疫抑制作用
2、 直接作用于造血 细胞毒作用 对骨骼的作用 其他：,皮质激素的临床药理-3：,1.1 对代谢作用：(1)促进糖元异生：可抑制胰岛素分泌。(2)对蛋白质：对肌肉、淋巴分解作用-负氮平衡（总的作用为分解）；对胃肠、泌尿系统是合成作用。(3)对脂肪的作用：促进分解、抑制长链脂肪全盛；脂肪分解须有糖皮质激素存在（如儿茶酚胺、高血糖素、生长激素）。(4)对钠的影响：大剂量长程：促使Na+、K+、CL-排出，引起低氯低钾碱中毒。,皮质激素的临床药理-4,1.抗炎作用：(1)可阻止急性炎症所致的毛细血管通透性增加(直接作用于血管或通过加强血管平滑肌对领苯二酚胺的敏感性，使唤血管收缩，通透性下降，渗出减少)。
3、(2)可抑制白细胞进入血管内皮渗透毛细血管壁通过减少类症介质的形成或释放，使白细胞的趋化作用减弱（可使巨噬细胞对移动因子不起反应），进入炎症的细胞因此大大减少。(3)可抑制炎症组织释放组胺、5-羟色胺、激肽、前列腺素等介质。(4)可干扰巨噬细胞对抗原的吞噬及吞噬后在单核巨噬系统被消化时释放各种酶（稳定细胞的溶酶体膜，抑制或减少各种蛋白质水解酶的释出）。抑制纤维母细胞增生，胶原沉积、新毛细血管和疤痕组织形成。,皮质激素的临床药理-5,抗过敏和免疫抑制作用：该作用与炎症反应间的作用有着密切联系。它们涉及的细胞和瓜介质是共同的，主要通过影响核酸和蛋白质的合成，抑制免疫活性细胞和抗体的产生，掏细胞或体
4、液免疫。(1)可以排空单核巨噬细胞（抑制作用，24h后恢复正常）。(2)抑制单核巨噬细胞的吞噬作用；(3)对淋巴细胞及淋巴系统作用：T细胞较B细胞敏感；尤其是B系带有ph(+)者，对激素极不敏感。小剂量：即可抑制细胞免疫，而对体液免疫作用不大。可选择性抑制Th作用；可影响补体产生。不阻止抗原抗体的相互结合，但对其结合后所产生的过敏有抑制作用。,皮质激素的临床药理-6,4.直接作用于造血：中性粒细胞上升，血小板上升，Hb上升（尤其是短期内应用）使EOS下降；淋巴下降。可刺激红细胞的生成和中性粒细胞从骨骼中释放CAA：儿童可选择激素1个月，对成人主张应用，但有大出血和重度感染性休克的例外。,皮质激
5、素的临床药理-7,5.细胞毒作用：和CTX一样，也属于细胞毒类药物。大部分激素都能间接地改变内分泌条件而影响肿瘤生长。,皮质激素的临床药理-8,对骨骼的作用：使成人骨松，儿童骨骼生长减慢，影响骨骺愈合。成人长程应用激素可使骨股头无菌性坏死,皮质激素的临床药理-9,其他：过敏性休克：促周围血管对内源性血管收缩的敏感性；胃溃疡：促进胃酸分泌；破坏胃粘膜。,皮质激素的临床药理-10,皮质激素制剂：有21个碳水化合物，必须要有四个结构：双链、羟基、醛基、羧基。氢化考的松：短效替代疗法和大剂量短程疗法，有水钠潴留。强的松：中效长程疗法，易引起低钾和溃疡病。地塞米松：长效短期治疗，不用于长程疗法及间歇治疗
6、，抑制Th，应用10天左右可引起血糖升高。,二、血液中适应证,免疫性疾病AIHA、ITP、药物性免疫性紫癜、重症再生障碍性贫血、免疫性中性粒细胞减少症及急性粒细胞缺乏症、纯红再障、过敏性紫癜、输血反应 恶性血液病：急性白血病、慢性白血病、淋巴瘤、MM、血小板减少性紫癜 其他 PNH、TTP、血友病、特发性嗜酸细胞增多症,二、血液中适应证-2,AIHA-1：是由于人体免疫系紊乱，产生红细胞自身抗体并附着于红细胞膜上，致使红细胞破坏加速的溶血性贫血。激素是治疗AIHA（温抗体型）的首选药物，主要机制如下：抑制淋巴细胞的抗体形成。干扰抗原-抗体反应，改变抗体对红细胞抗原的亲和力。改变单核-巨噬细胞系
7、统对有抗体包裹细胞的廓清作用，尤其是可明显抑制IgG敏感细胞的廓清。首选60mg/d，6080%可达改善（70-90%）可消除贫血；约有20%-30%的患者可达持续缓解，约1/2的患者需要维持治疗。发生作用时间：中位数7天。,二、血液中适应证-3,AIHA-2：首选60mg/d，6080%可达改善（70-90%）可消除贫血；约有20%-30%的患者可达持续缓解，约1/2的患者需要维持治疗。发生作用时间：中位数7天。若应用3周，症状无明显改善换用其他疗法（如：加用VCR、CTX、6-MP或脾切）。若有效：Hb达100g/L，激素逐步减量，开始减量时，每周减10mg/d；当减至30mg/d时，12
8、周减5mg/d，qd；当减至10mg15mg/d，维持12个月。之后每半个月减2.5mg/d；当达510mg/d时，维持36个月。若维持量20mg/d时，加用免疫抑制剂或脾切。对AIHA（冷抗体型）的疗效不佳。,二、血液中适应证-4,2.免疫性血小板减少性紫癜-1ITP为一种免疫性血小板减少。由于机体对血小板相关抗原发生免疫反应，产生抗血小板抗体，该抗体使血小板致敏，以致血小板在单核-巨噬系统被过早破坏。血小板相关抗原是血小板膜糖蛋白，抗血小板抗体多数是IgG，也可是IgM或IgA。机制：阻遏被血小板包被的血小板阻留在脾内，并阻止这种血小板粘附于巨噬细胞而被其吞噬。抑制单核巨噬细胞的FC及C3
9、受体以及它们的趋化功能。可使血小板相关抗体（PAIgG）很快减少，一般在2周内发生，可能是使抗体对抗原的亲和力减低或减少抗体的产生有关。抑制迟发型超敏反应，增强毛细血管的致密性。抑制内皮细胞产生抗血小板物质-前列环素。,二、血液中适应证-5,ITP-2用法用量：首选激素对AITP的意见尚不一致，因为AITP有自限性，自然病程4-6周，激素的使用并不能缩短病程，但对严重出血者，主张使用。（实际上：急性ITP疗效可达70%，大剂量可提升血小板）。对CITP为短期行为，易反复。对慢性ITP：成人主张3040mg/d，分次口服（标准：强的松0.5-1mg/kg/d，有效者，在激素治疗后3-7天内出血即
10、可停止，少数患者PLT并不上升，但紫癜减少，当出血症状、血小板数改善后应逐渐减量，总疗程应达6个月甚至12个月。）儿童主张12mg/kg.d(因儿童多急性，有上感)。当成人有危象时1.53mg/kg.d激素应用至少3个月，但剂量不能15mg/d。患ITP妊娠晚期：在预产期前1周，应用激素1周（30mg/d）非激素免疫抑制剂：VCR 46W(每周1次，持续8h静滴)，一般WBC控制在3千左右。VCR一般起效11.5个月。CTX一般起效在2个月。,二、血液中适应证-6,药物性免疫性紫癜：一般不需要特殊治疗，若出血症状重，血小板下降明显，短期应用强的松。,二、血液中适应证-7,4.免疫性中性粒细胞减
11、少症及急性粒细胞缺乏症：免疫性中性粒细胞减少症用皮质激素不一定很好。试验：肾上腺素试验、白细胞凝集试验；也可试验性治疗，若白细胞上升，说明存在白细胞抗体。急性粒细胞缺乏症：当外周血中性粒细胞绝对值少于0.5109/L，即为本病。临床起病急，常伴有严重感染，骨髓中粒细胞显著减少甚或如，红系、巨核系可正常。该病系机体对变态反应原发生变态反应所致。该病的治疗主要去除病因，控制感染。用激素可减轻毒血症症状，使粒细胞恢复增殖和释放。,二、血液中适应证-8,1.纯红再障：PRCA是在某些诱因的作用下，致RBC再生障碍，但并不影响粒细胞、巨核细胞，可能与免疫有关的疾病。急性自限性PRCA的部分患者血中EPO
12、的水平很高，但患者的RBC系列对其并不发生增殖反应。这些患者的血浆中存在免疫球蛋白抑制物，这种抑制物对幼红细胞具有细胞毒作用，可以抑制RBC的增殖和分化。慢性获得性PRCA中30-50%继发于胸腺瘤。由于胸腺是中枢性免疫器官，又是淋巴细胞分化的评分场所。胸腺对于维持免疫稳定性，免疫监视起重要作用。所以提示该病的发病机理与免疫稳定性的缺陷有关。该患者中50%的有抗幼红细胞的调休（IgG），此抗体形成可能与T-淋巴细胞的调节功能紊乱有关。激素对这些贫血的纠正常常有效，但较大剂量副作用也随之增加。疗程至少半年，治疗4-6周不佳时，可加用免疫抑制剂。,二、血液中适应证-9,PRCA-2：可对抗抑制；可
13、控制红细胞的抑制物。应用：Pred+CTX+丙睾Pred3040mg/d CTX50mg Bid or tid(WBC3.0109/L)丙酸睾丸酮 0.1 im qd一般1个月有效，有效后，先减激素。单用Pred:60mg/d100mg/d，只能用46周。可见Ret上升。CSA:,二、血液中适应证-10,过敏性紫癜：本病发生是由于机体对某些物质发生过敏反应。患者血清IgA水平，有IgA免疫复合体存在于循环中并沉积于组织，提示本病为免疫复合体病。激素，可改善通透性，抑制抗原-抗结合过敏反应；如控制腹痛、减弱胃肠道出血，关节疼痛。能减轻肠道水肿及出血，所以可预防肠套叠的发生。激素使用后，24小时内
14、软组织肿胀消退，72小时内解除痉挛性腹痛。,二、血液中适应证-5,过敏性紫癜：但不能根治，不能减轻肾脏损害，也不能预防其复发，关键在于寻找过敏源。一般应用Pred一周即停，剂量不应大，除非为肾病综合征，但剂量不应大。Pred 2030mg/d,分次口服，症状减轻时停。本病有的甚至出现坏死性出血性肠炎为首发症状,二、血液中适应证-11,7 输血反应：发热反应：常规加用氢考，甚至200mL血+2mg DEX。过敏反应：抗组织胺药；糖皮质激素；紧急时DEX静推。,二、血液中适应证-12,（二）恶性血液病：主要目的：溶解淋巴细胞；改善病人症状，如退热、改善出血，缓解高钙血症等。,二、血液中适应证-13
15、,1.白血病：ALL:单用激素，初诊病人只有45%左右。最佳为DOLP方案（Pred 4060mg/m2/d）；最好看免疫分型：若应用2个月无效，最好减Pred，尤其是B细胞性。长期应用2周查血糖。ANLL：逐步不用，只有在增生低下的白血病及以下情况下应用联合：出血症状重；改善一般症状如促进食欲，与胃复安有协同作用；对BM有保护作用。,二、血液中适应证-14,慢性白血病：慢淋：Pred 1560mg/d(最多在30mg/d)，不作为首选，除非到第三期。现主张CB1348+干扰素（300万U 皮下 qd3个月）效果最好。但在CLL伴发溶贫时或伴发BM衰竭时选用，Pred 60mg/d，溶血控制后
16、减量（短期处理）。,二、血液中适应证-15,淋巴瘤：免疫母细胞淋巴结病：发热+淋巴结大+皮疹+浆膜腔积液。病理：淋巴结构消失，血管树状增生，免疫母细胞组织上升。治疗：激素效果好。HD:MOPP COPPNHL:CHOP Pred 40mg/m2/d14天 或 100mg/m2/d5天淋巴瘤伴AIHA时，应用Pred(首发表现时),二、血液中适应证-16,MM现认为Pred激素单用也可达到抗肿瘤作用，改善高粘滞血症引起出血。VAD(DEX 40mg/d)对复治者；合并肾功能不全。初治者MP or CMP(Pred 20mg Bidtid)M2方案中Pred 2mg/kg/d。,二、血液中适应证-
17、17,血小板减少性紫癜：破坏性增加；合成下降，包括浸润性下降，如肿瘤、白血病、药物、放射、PNH、先天性。选用皮质激素往往静脉应用,二、血液中适应证-18,PNH：是获得性血管内溶血性疾病，其特点是红细胞对活化后的补体敏感性增高，此与细胞膜结构或细胞膜系列化方面的缺陷有关，但这结缺陷的性质还不十分清楚。肾上腺皮质激素可以缓解急性溶血，其机理尚不清楚，可能是减少了补体的激活，若有诱因溶血严重时应用，可控制血红蛋白尿；单用激素作用不大，不作为长期应用。术前应用，防止血红蛋白尿发作。一般不主张作为预防急性溶血用。,二、血液中适应证-19,TTP：为一少见的获得性，多系统的微血管血栓-出血综合征，主要
18、临床特征为消耗性血小板减少，微血管病性溶血性贫血和中枢神经系统异常(通称为“三联征”)，大多数患者尚有发热、肾功能受损(“五联征”)。发病率为每年1100万。溶血+PLT下降（出血）+一过性精神症状+发热+肾功能不全发生机理可能：内皮细胞受损或受刺激释放出异常大分子VWF多聚体(ULVWF)：它与血小板糖蛋白GPIb、b-a复合物的结合更强，使血小板易于聚集。t-PA降低；PGI2降低；促血小板聚集物质增加；其他：a)干扰血小板聚集的IgG分子缺乏；b)循环内切力增强，可裂解VWF多聚体产生更具血小板聚集活性的成分；c)血小板分泌的-TG可抑制PGI2的合成。,二、血液中适应证-20,TTP栓
19、塞症状可用肝素静滴+潘生汀（200400mg/d）.血浆置换+大剂量激素+输血浆+解聚药。脾切效果不好。Pred 60mg100mg/d甲强龙 500mg1000mg/d 一周后减量；氢考：5001000mg/d 一周后减量。忌输血小板。,二、血液中适应证-21,血友病：血友病是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，由于血浆凝血因子缺乏所致，分别称之为血友病甲、乙、丙。其中以血友病甲最常见。本病治疗主要以替代治疗为主。在其他治疗措施中，可用激素作为辅助治疗。主要机理是：具有非特异性消炎、改善毛细血管通透性作用；免疫抑制作用，减少因子抗体形成；有人认为，皮质激素还可以提高因子活性及延长其半衰期的能
20、力；抗纤维蛋白溶解。,二、血液中适应证-22,血友病主要用于：伴发血尿时（在无替代治疗时）可选用57天，但不能解决关节腔出血；关节腔积血及深部肌肉出血；关节有畸形。后腹膜有血肿；使用因子产生抗因子抗体者。短期应用可改善儿童 12mg/kg/d 710天即可。,二、血液中适应证-23,重症再生障碍性贫血：大剂量甲基强的松龙对T淋巴细胞抑制造血的病人，可产生CFU-GM集落形成增加的作用，具有与ATG相类似的缓解率约50-78%。,二、血液中适应证-24,特发性嗜酸细胞增多症：是一种原因不明、血象中EC增多，伴有内脏浸润及功能不良的综合征。嗜酸细胞的生长和释放，可能受组胺控制。当细胞膜上IgE与变
21、应原相结合，细胞脱颗粒引起组胺释放。当血中组胺升高以后，可引起组胺释放增加。激素是此病的特异性治疗手段。当EC增高及内脏器官进行性波及时，即予强的松治疗。治疗时血象中EC的下降与器官功能的好转不一定平行，因此，不应只根据血象中EC的增加或减少来调整激素的用量，还需器官功能的改变。,三、皮质激素的用法：,（一）短程大剂量：紧急情况用如过敏性休克、哮喘持续状态，用4872h，症情控制后每天减50%，三天内可停药。（二）长程大剂量：温抗体AIHA ITP HD NHL当Pred15mg/d2W时，不可突然停药，逐步停用。否则可出现疲乏、关节痛。减至控制病情的最小剂量15mg/d。（三）间日疗法：维持
22、治疗，为减少负氮平衡，一般选中效。（四）减量及中止疗法：减量取决于是否从激素抑制作用解除。,四、并发症：,(一)肌病：肌肉萎缩等。(二)骨质疏松：尤其是儿童及绝经期妇女，最好发部位为胸椎、骨盆、股骨头坏死，压缩性骨折。补充维生素D及钙。(三)代谢紊乱并发症：如隐性糖尿病有加重作用，一旦激素并发糖尿病，减量激素；高脂血症、肝内脂肪浸润(肝大)、胰腺炎。(四)电解质紊乱：水钠潴留，限盐及利尿，补充钾。(五)胃肠道副作用：应激性溃疡。预防：硫糖铝或雷尼替丁等。,四、并发症,(六)抑制生长及胎儿畸形：小剂量无副作用；大剂量2个月可抑制生长。早孕时激素易致畸形(尤其是妊娠4个月前)(七)精神紊乱：欣快感、激动、诱发癫痫，甚至精神分裂。(八)眼副作用：眼内压升高，严重者可致青光眼，长期应用可致后囊下内障。(九)继发感染：一旦感染可被激素作用掩盖；一旦感染，应用高档抗生素。(十)柯兴氏综合征。,
