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1、循证医学在药物遴选中的应用,楼洪刚浙江大学医学院附属第二医院药剂科,提纲,EBM简介循证药物遴选药物遴选的必要性评价指标药物遴选步骤举例EBL遴选我院药物遴选实践举例,Introduction of EBM,1972年英国流行病学家Archie Cochrane（1909-1988）指出整个医学界忽视了临床研究成果的总结和应用，呼吁医学界应系统地总结和传播RCT的证据，将其用于指导临床实践，提高医疗卫生服务的质量和效率。回应：英国卫生部与WHO联手，以产科为试点，开始收集和总结。发现：英国医生Iain Chalmers 经过10年的努力，1989年完成，在产科使用的226种方法，经临床试验证明
2、:20%有效的，即疗效大于副作用 30%有害或疗效可疑 50%缺乏高质量的研究证据,Background,1992年，加拿大临床流行病学家Sackett首次在医学文献中提出了循证医学的概念。(Evidence-Based Medicine Working Group.The rational clinical examination.Evidence-based medicine:a new approach to teaching the practice of medicine.JAMA 1992;268:2420-53)与20世纪90年代的医学教育改革模式（Problem Based L
3、earning）相呼应。,什么是循证医学(Evidence Based Medicine，EBM)？,.the conscientious,explicit,and judicious use of current best evidence in making decisions about the care of individual patients.(Sackett,1996)循证医学是有意识地、明确地、审慎地利用现有最好的研究证据制定关于个体病人的诊治方案。,循证 寻求可靠证据 证据：证明某事物真实性的材料。医学实践 以客观事实为依据，科学决策为准绳“医学是一门与治疗、缓解和预防疾病
4、以及恢复和保持健康有关的科学和技巧”牛津简明字典。,循证的含义,已应用：临床医疗、护理、预防、卫生经济、卫生决策、医疗质量促进、医疗保险、医疗教育等在内的一切医疗卫生领域。人们开始把它自觉地当作一个科学的方法来使用。EBM在临床药学上的应用也毫无例外,是药物治疗学的重要内容,也将成为临床药学工作的一个重要方法。,EBM是应用非常广泛的一门学科,提高医疗保健干预措施的效率，帮助人们制定遵循证据的医疗决策，以推动医药发展，保证医疗、教学、科研、制药各环节优质高效，节省资源，避免重复性劳动，以最小的投入，创造尽可能大的效益，在重大卫生决策上不致失误。尽可能少的卫生资源最佳的临床效果,循证医学的目的,
5、EBM的应用,指导、制定某些疾病治疗方案某种方法对某一疾病的有效性评价对患者的生活质量和预后结果循证卫生政策指导新药研究、开发、临床试验药物应用评价药物的遴选（基本药物目录、OTC目录、新药准入等）,采用循证医学方法进行药物评价的结果，可以帮助：1.医院新药品种的录用；2.招标品种的选择；3.国家基本药物目录、基本医疗保险药品目录和非处方药品目录的制定；4.淘汰药品品种的选择；循证医学的新模式对于政府的医疗卫生主管部门制定政策法规具有重要指导与参考价值。离开循证医学很难制定出一个科学合理的基本药物目录。,循证药物遴选,循证药物遴选的必要性,治疗一种疾病有多类作用机制各异的药物，哪一类的有效性和
6、安全性最高？同样作用机制的一类药物又有多个品种，选用哪一种更好？如果为了控制病情，需要使用某种药物，而这种药物又有副作用，到底该不该用？所有这些问题，其实都是药物遴选的问题。,作为药师，经常面临的询问,药害事件不断，治病的药到底怎么了？,1998年西沙必利（普瑞博思）事件2000年苯丙醇胺（PPA）事件2001年西伐他汀（拜斯亭）事件2004年罗非昔布（万络）事件2005米非司酮事件2005年雌激素（口服避孕药）事件2006年亮菌甲素注射液事件2006年克林霉素注射液（欣弗）事件,层出不穷的新药到底“新”在何处？,2005年，药监局批准了药品注册申请事项11086件，包括批准临床实验和上市生产
7、。其中，批准新药1113个、改变剂型的品种1198个、仿制药品8075个。同期美国FDA批准的81个新药,新药系指我国未生产过的药品，在我国已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。美国FDA的新药申请，则不包括更改剂型等所谓“新药”。近5年来我国真正意义上的新药不到100种，真正的新分子实体更是凤毛麟角，我国已经被列入全球最大的“仿制药”大国之一。,如何选择药物遴选的困惑！,旁白：不是我不明白，这世界创新快！,像孙悟空一样擦亮“火眼金星”拿起手中的武器金箍棒，分清好坏。我们也应该利用手中的武器“循证医学”来客观评价药物的优劣，遴选出最好的药物。,药物
8、遴选的评价指标,原则：安全、有效、经济安全性、ADR临床疗效生物等效性、药动学等药物经济学药剂学指标等,安全第一,疗效再好的药物如果缺乏安全的保障，等于零上市前评价（临床前、期临床试验）上市后评价（ADR监测等）,举例：EBM的应用,1.默沙东公司主动撤回万络（罗非昔布）这一决定是根据一项最新的为期三年前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的临床实验AAPROVe（万络预防腺瘤性息肉研究）做出的。该研究旨在评估曾患结肠直肠腺瘤的病人万络25mg3年对结肠直肠息肉复发的预防效果，有2586名病人参加。在该研究中，自用药18月后，与安慰剂相比，服用万络的病人中发生确定的心血管事件（如心脏病发作和中风）的相
9、对危险性增加（3.6%和2.0%）。Bresalier RS,Sandler RS,Quan H,et al,for the Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx(APPROVe)Trial Investigators.Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial.N Engl J Med 2005;352:1092-102.,Peter J,Linda N,Stephan R,et al.Risk of cardi
10、ovascular events and rofecoxib:cumulative meta-analysis.Lancet 2004;364:202129,2.尼莫地平治疗局灶性脑缺血,Horn J,de Haan RJ,Vermeulen M,et al.Nimodipine in animal model experiments of focal cerebral ischemia:a systematic review.Stroke.2001，32(10):2433-248.,结果表明:尼莫地平在梗死面积和脑水肿发生率上均较安慰剂高。动物实验的系统评价结果提示，临床试验在动物实验已提示
11、有不安全结果，并尚未结束之前被错误地提前启动了。更令人震惊的是第一个临床试验启动(1982年)和最后一个动物实验结束(1997年)之间竟有15年的时间重叠尼莫地平治疗脑缺血,Figure 2.Results of analysis on amount of edema,药物遴选评价指标,临床疗效设计临床试验观察临床疗效缺点：周期长、费用高在相似产品效果差距不大时，需大样本量才能说明问题,1.受体阻滞剂与充血性心力衰竭药理实验证明，受体阻滞剂可抑制心肌收缩，不利于充血性心力衰竭的改善。多中心临床试验肯定了受体阻滞剂的疗效，使临床决策由不用受体阻滞剂转为合理使用受体阻滞剂。,Cleland JG,
12、McGowan J,Clark A.The evidence for beta blockers in heart failure.BMJ.1999,318(7187):824一825,施仲伟.阿替洛尔的无能和某些试验的尴尬.中国医药导刊，2005,7(2):122124Bo Carlberg,Ola Samuelsson,Lars Hjalmar Lindholm.Atenolol in hypertension:is it a wise choice?Lancet 2004;364:168489,2.阿替洛尔的无能和某些试验的尴尬,生物等效性试验与原研药物比较,方法学和质控严重影响结果的客
13、观性影响药物疗效的因素除了药代动力学和生物利用度外，还有原药物纯度、杂质含量（ADR）、辅料、制剂工艺等多方面因素。费用高,19992007年国内共公开发表生物等效性研究文章 1500篇国内一年仿制近万种药物，但是没有一只新药质量超过原研药物，真正被临床认可的国产同类品种亦很少。,去药店配药，药剂师会问，你要原研药还是仿制药？仿制药只是复制了原研药的主要成分的分子结构，其余成分的添加和制造工艺与原研药都不尽相同，因此其吸收进入血液循环的速度和程度也不同美国药物使用委员会历时2年的时间对仿制药品的研究公布的“针对仿制药的白皮书”指出，原研药的疗效和安全性是仿制药不可替代的，尤其在治疗危急患者危重
14、疾病时更是如此。,认清原研药和仿制药,药物经济学评价,将用药的经济性和药物的安全性、有效性放在等同的位置。以临床疗效评价为基础，多为回顾性评价，缺乏说服力发展方向：应设计前瞻性随机对照试验实例：ACEI治疗CHF不但疗效肯定，更能节省医疗费用,Flather,Marcus D;Yusuf,et al.Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction:a systematic overview of data from individual patients
15、.Lancet.355(9215):1575-1581.,共三项大型试验12 763例患者纳入分析，随访时间长达35月。,药剂学评价,控制药品质量的标准,法定标准（药典、局颁标准、口岸检验标准、医院制剂规范）基本标准、动态发展、普遍适用性裁决标准、最低标准企业标准常高于法定标准，某些关键项目和方法不公开。其制定依据为国内外现行药典、同类产品的先进标准或实物质量先进水平、用户意见与需求、企业的生产能力与技术水平研究用指标拉开差距的指标,设计药剂学评价的方法,参考药品的质量标准结合药物的剂型结合药物的生产工艺结合药物的包装结合临床应用过程中发现的问题临床没有客观指标来评价的问题制定质量指标比较不同
16、品牌的产品,选定药剂学评价项目,物理性状均匀度有关物质粘度吸附与释出辅料与赋形剂,组份含量溶出度微粒物质稳定性包装价格,崔刚,李淑芳,常明等.五厂家鱼腥草注射液质量评价.中国医院药学杂志，2004，24（12)：784,药物遴选的步骤,查网站、数据库、权威文献尤其是cochrane系统评价的资料评价安全性、有效性、经济性、质量指标等缺乏文献者设计试验，多方评价,Example：硫酸氨基葡萄糖钾胶囊,我院已有品种：硫酸氨基葡萄糖钠盐（维骨力），盐酸氨基葡萄糖（葡立）该产品申请的主要理由是：钾盐对心血管具有保护作用，尤其适用于高血压患者长期服用。该申请理由是否真正成立，展开循证药物遴选过程,氨基葡
17、萄糖治疗骨性关节炎的疗效已有较多文献证实，氨基葡萄糖在美国作为保健品，很容易得到（如在超市）问题的关键是：钾盐和钠盐的区别，钾盐是否真正对高血压有益。,高钠饮食与高血压成正相关。FJHe and GAMacGregor.Effect of longer-term modest salt reduction on blood pressure Cochrane Database of Systematic Reviews 2007 Issue 2 Muntzel M.Drueke T.A comprehensive review of the salt and blood pressure re
18、lationship.American Journal of Hypertension.5(4 Pt 1):1S-42S,1992,钾与血压的关系,33项随机对照试验（共2609例）meta分析结果表明：低钾摄入是发生高血压的重要因素；增加钾盐摄入是预防和治疗高血压的有效措施，尤其对于那些不能低钠饮食的人群。Whelton,P.K.He,J.Cutler,J.A.et al.Effects of oral potassium on blood pressure:meta-analysis of randomized controlled clinical trials.JAMA,1997.27
19、7(20):1624-1632.,Dickinson HO,Nicolson DJ,Campbell F,et al.Potassium supplementation for the management of primary hypertension in adults.The Cochrane Database of Systematic Reviews 2007 Issue 2,共6项随机对照试验符合纳入标准，其中对5项试验进行meta分析(n=483),结果表明：补钾对于成人血压具有降低的趋势，但达不到统计学的意义，尚需设计更为更大样本、高质量的随机对照试验证实。适量的补钾是安全的，
20、没有发现严重的ADR。,Cutler,J A.The effects of reducing sodium and increasing potassium intake for control of hypertension and improving health.Review 36 refs.Clinical&Experimental Hypertension,1999,21(5-6):769-83.,动物试验、流行病学调查、随机对照试验的结果均证实，调整饮食结构，低钠、高钾饮食对于控制高血压很有帮助适量补充钾利于钠的排泄。钾的摄取不宜过量否则会造成钠的流失与不足,硫酸氨基葡萄糖的药动学
21、,硫酸氨基葡萄糖分子量较小，为456.42，是天然氨基单糖氨基葡萄糖的硫酸盐衍生物，氨基葡萄糖本身的分子量为179.17。口服90%被吸收，迅速弥散到血液，并分布到组织和器官，和血浆蛋白结合率少于10%，口服4h后，血药浓度达到峰值。服药18h后，在肝、肾、胃壁、小肠、脑、骨骼和关节软骨等部位均可测出浓度递增的硫酸氨基葡萄糖，,24h后开始下降，其半衰期为18h，氨基葡萄糖经肝脏代谢为较小的分子，最终成为二氧化碳、水和尿素，吸收的药物约10%从粪便中排出，约20%30%可出现于尿液中，近70%的氨基葡萄糖以CO2形式呼出，8%10%保留在组织中。静脉和肌肉的药代动力学与口服相似。,氨基葡萄糖钾
22、盐、钠盐对体内钾、钠浓度的影响,氨基葡萄糖的常规用量为0.5,Tid（以硫酸氨基葡萄糖计）如服用氨基葡萄糖钾盐则相当于每日增加摄入钾0.24g如服用氨基葡萄糖钠盐则相当于每日增加摄入钠0.15g,结论：,从目前的证据来看，硫酸氨基葡萄糖钾盐较钠盐有优势。但是，作为单一钾、钠外来补充，其钾盐、钠盐因剂量很小，对心血管的影响不大。（钾0.24/2g，钠0.15/5g）,药物遴选过程中证据的评价至关重要,首先要查找与该种药物治疗有关的当前最佳证据证据的评价和应用真实性评价重要性评价实用性评价,真实性评价,是否为治疗性RCTs的系统评价，凡为RCTs的SR真实性最佳；系统评价的方法是否交代清楚；是否纳
23、入了全部RCT；是否对每个RCT的真实性都作了严格评价；每个RCT是否具有同质性；每个RCT的病人资料是否齐全并都作了分析。,重要性评价,重要性评价：治疗效果的重要程度如何？是否报道了合并后的RR或OR，以及NNT、NNH等指标。治疗效果的准确程度如何，是否列出95%CI。,实用性评价,是否适合国情？是否能满足不同的需求？治疗性证据被采用的技术环境与条件，病人可接受性以及经济承担的可行性如何。治疗性证据如被采用，对患者的利弊比如何？是否达到利弊的治疗目的。,评价药物的方法和依据,药物评价应遵循循证医学的原则，就是要尽量找到有关该药有效性、安全性和经济性的证据。,系统评价的评价,如果收集的合格证
24、据颇多，则在每个单个证据评价的基础上综合起来就可以做系统评价，以求得最佳证据。但更为省时省力的是检索到该药治疗的系统评价。,系统评价的评价,系统评价（systematic review）也称荟萃分析（meta-analysis）；目前，Cochrane协作网生产的系统评价被公认是循证医学中最高质量的证据。,证据金字塔,EML遴选,基本药物定义为：能优先满足人们卫生保健需求的药物，是按照一定的遴选原则，经过认真筛选确定的、数量有限的药物。我国对基本药物的遴选原则是临床必需、安全有效、价格合理、应用方便、中西药并重。基本药物是从大量各类临床应用药物中，经科学评价遴选出的能够满足人们重点卫生保健需求
25、，并在同类药物中具有代表性的药品。基本药物的遴选与调整是由多学科参与，对药物进行综合评价的系统工程，评价过程中，要将药物临床前的研究与临床研究，国内研究与国外研究，上市前的评价与上市后的再评价，案头资料与专家经验等各方面的工作充分结合。,我国的基本药物工作起步较晚，19922004 年共公布了 版国家基本药物目录。当前，我国国家基本药物目录面临严峻考验：品种数居世界首位（包括中成药个品种，化学药品、生物制品为个品种，总计为个品种），除了临床上治疗各种疾病所必需的药品外，还包括预防接种用的疫苗、菌苗，以及消毒、诊断等品种，基本涵盖了临床用药的主要药品种类。遴选标准及遴选程序缺乏科学性和规范性以及
26、基本药物的作用难以发挥等。劳动和社会保障部 国家基本医疗保险和工伤保险药品目录（版）西药达到种，中成药达到种（含民族药种）,我国EML存在的主要问题,品种数量世界第一客观原因：中西药并重其他原因：药物遴选制度不够完善，缺乏合理的药物评价方法。国家基本药物目录和国家基本医疗保险和工伤保险药品目录并存，各自为政药厂过多，竞争激烈，满足不同需求分散药物遴选的精力,我国基本药物的遴选已开始倡导循证医学理念。在2002年的基本药物调整过程中，对西药3个类别（抗变态反应、调血脂、及ACEI抗高血压药）、中药2个病症（中风、眩晕）开展了循证医学的系统评价工作，增加了调整的技术性。,中国循证医学杂志，2005
27、,5(1)：8,他汀类药物的等效剂量（LDL-C降低25%）为：阿托伐他汀10mg/d，辛伐他汀20mg/d，普伐他汀40mg/d，洛伐他汀40mg/d，西立伐他汀0.3mg/d，氟伐他汀80mg/d,循证评价的结果：,微粒化非诺贝特的国内研究充分，多中心临床试验取的一致共识，其降脂作用明显，且安全性较非诺贝特普通制剂有所提高，建议调入。而阿西莫司研究文献数量较少，证据级别较低，与同类药物比较无优势，且价格较高，建议调出目录调整的结果：微粒化非诺贝特调入，阿西莫司调出,我院药物遴选的实践,临床药师对医药代表递交的新药申请报告进行技术评估，并在药事会议上进行介绍，供专家投票参考。【技术要点】申请
28、科室的申请理由；药效学、药动学；有无同通用名产品以及同类药品；与同质产品及同类药品的综合比较（不良反应、疗效、起效时间、依从性、每疗程的费用比较、相互作用风险、本品特色之处、文献评价等）；对于中药注射剂，则进行文献检索看有无引起过敏性休克等报道。,建立新药引进系统评价制度,浙二医院2006第二季度新药申请报告（非抗生素部分）,整理人：楼洪刚,1.安泽兴复方氨基酸注射液（18AA）,优点：高浓度，不含氯离子 我院已有同类产品及价格：10.36%复方氨基酸(18AA)250ml：44.905复方氨基酸(18AA)500ml：28.408.5乐凡命(8AA)250ml:37.4010.32%绿支安(
29、18B)200:42.50 安泽兴(18AA)10.36*250ml：48.50,参考文献：北京协和医院，梅丹等.市售三厂家18种复方氨基酸注射液的质量评价.中国临床营养杂志.2004,4:244248.抗氧剂的ADR：增加过敏反应的发生率 损害肝功能 延长活化凝血酶原时间。国标推荐 0.1%，FDA推荐0.02.,恩度针重组人血管内皮抑制素,特点：国家一类新药，世界上首例血管内皮抑制素抗癌新药。机制：干扰血管生成因子，阻断肿瘤血管生成，用于/期非小细胞肺癌。血管抑素素能明显抑制原发瘤和转移瘤的生长，是迄今为止最有效的内原性血管生成抑制剂，药物疗效确切，无耐药性、毒副作用小，能够有效延长肿瘤患
30、者的生存时间。这种药品原来由美国Entremed医药公司生产，但由于无法获得样大量的、高纯度、高活度的血管抑素，因此无法满足临床需求。麦得津公司完成的国家“863”计划“公斤级重组蛋白的分离、纯化、复性技术平台研究”解决了该蛋白复性的技术难题，开发成功高纯度和高活性的血管抑制素。,5人血白蛋白,价格：贝林20*50ml：247.1 奥达20*50ml：261.1 安普莱士20*50ml：260.0 安普莱士25*50ml：362.6 蓉生白蛋白25*50ml：360.5 人血白蛋白5%*250ml：350.0 人血白蛋白5%*500ml：700.0,白蛋白用于外科手术或创伤所致低血容量（和晶体
31、液相比）,Cochrane损伤组系统评价,比较输注ALB或血浆蛋白与不输注或输注晶体液后，对定量死亡率的影响，结果显示：ALB治疗后，低血容量者死亡的相对危险度RR是1.46（95%CI为0.972.22）,循证药物遴选的关键就是进行科学、合理的循证药物评价,随着医药科学的发展，药物品种不断增多，新药的疗效和安全性需要进一步确认；老药是否被取代、淘汰或确定其新用途；药物联合应用普遍存在，致使药物不良反应、药源性疾病频繁发生；同类药、不同生产厂家的药物大量充斥医药市场，致使医生在选用药物时无所适从。因而进行药物评价显得尤为重要。,循证药物评价,临床研究,随机对照试验,查找证据,评价证据,利用证据
32、,系统评价和临床研究文献的检索,真实性,重要性,实用性,生产证据,利用证据,随机对照试验的系统评价,临床医师和药师的治疗决策,作为药师，应用循证医学模式进行药物应用评价研究，遴选出市场上最佳的药物，可为临床提供准确的药物信息，不仅能提高合理用药水平，还能规范医院药品管理，建立基本药物目录。完善新增和淘汰药品的制度。使医生在选择药物的问题上本着科学的态度，坚持对症给药，有证可循，以保证临床用药合理、安全、有效、经济。,发展,硝苯地平曾被广泛用于高血压，也推广用于治疗急性心梗、不稳定型心绞痛和心衰。20世纪90年代中期，从RCT和meta分析中发现，与利尿剂和阻滞剂相比，硝苯地平可有效降低血压，但
33、可能增加心肌梗死和死亡的危险，剂量越大，这种风险的增加越明显。使用硝苯地平治疗心衰、心梗，以及单独使用硝苯地平治疗不稳定型心绞痛也是危险的。,发展,洋地黄类药物，经临床观察能有效提高心脏收缩力，明显改善心衰症状，在心衰的治疗中得到广泛应用。但是，经循证医学的对照实验和分析提示，该药对于患者的远期生存率并没有改善。因此，应用循证医学进行药物应用评价导致了对于药物的重新认识。,结语,总之，在信息爆炸的21世纪，挑战与机遇并存，临床药学工作者应该充分应用循证医学模式对市场的药物进行科学的评价，为临床提供准确的药物信息，遴选出最安全、有效、经济的药物满足临床的需要，和临床医师共同为患者制定科学合理、个体化的药物治疗方案，提高合理用药水平。在循证药物评价的基础上遴选出最佳的基本药物目录，不仅使临床医生在选择药物时，能够有证可循，坚持对症下药；而且还能规范医院药品管理，充分保证临床用药的安全、有效、经济。,Thanks!Welcome to visit beautiful westlake!,
