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1、药厂车间设计，运行，及GMP认证,Shen Pei 2013-03,GMP基础知识,第一节 什么是药品？中华人民共和国药品管理法（2001年）第一百零二条：药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。,GMP基础知识,药品是一种特殊商品。这就引申出了药物的一般性和特殊性问题。所谓药物的一般性，首先是说它是一种商品，既然是一种商品，那么药品生产者所生产出来的产品就主要不是为自我享用的，而是像其它商品一样要推向市场，为社
2、会服务。药品既然是一种商品，那么它的生产、销售和消费必然要遵循市场规律，引入竞争，优胜劣汰在所难免。,GMP基础知识,其次说药品是一种特殊商品，就是说，除了商品特性而外它还具备若干自身的特殊性，这些特殊性主要体现在：,与人的生命健康相关 质量标准严格专业技术性强社会公共性,缺乏需求价格弹性消费者低选择性需要的迫切性,GMP基础知识,第二节 GMP的由来：GMP-Good Manufacturing Practice 良好制造规范对于药品行业-Good Manufacturing Practice for Pharmaceutical Products药品生产质量管理规范,GMP基础知识,GMP
3、最初由美国坦普尔大学6名教授编写，1963年由美国FDA颁布实施，其理念、原则至今仍被采用。GMP是对药品生产和质量管理过程的最低要求。,GMP基础知识,第三节 GMP在中国1988年卫生部发布药品生产质量管理规范1992年卫生部作了第一次修订1998年SFDA作了第二次修订2011年SFDA作了第三次修订,GMP基础知识,中国GMP简介 药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫 生部令第79号）2011年02月12日 发布 2011年3月1日起施行 共十四章，三百一十三条 共5个附录（1、无菌药品；2、原料药；3、生物制品；4、血液制品；5、中药制剂。）,GMP基础知识,实施GMP的目的最
4、大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品,GMP基础知识,实施GMP的关键硬件是基础，是实施GMP与药品生产的平台；软件是保障，是药品良好质量的设计与体现；人员是关键，是软硬件实施结合的主体，是工作质量的直接体现。,GMP基础知识,涉及我司设计、销售等部门应知GMP术语：文件：本规范所指的文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。操作规程：经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件，也称标准操作规程。,GMP基础知识,校准：在规定条件下，确定测量、记录、控制仪器或系统的
5、示值（尤指称量）或实物量具所代表的量值，与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动。确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。,GMP基础知识,污染：在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。交叉污染：不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。,GMP基础知识,警戒限度：系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。纠偏限度：系统的关键参数超出可接受标准，需要
6、进行调查并采取纠正措施的限度标准。放行：对一批物料或产品进行质量评价，作出批准使用或投放市场或其他决定的操作。,GMP基础知识,第五节 GMP要求的生产设施生产区（防止昆虫及其它动物进入）1.洁净区、按洁净区管理的一般区、一般区2.洁净度控制、温湿度控制、照度控制,医疗器械类工艺流程图：乳胶手套,药品类生产工艺流程：片剂,中药制剂：提取工艺流程,水处理工艺流程图,生产区域图片：混料区域及设备,生产区：称量区,生产区：外包区,生产区：灌装区及封口,生产区：抗生素发酵,仓储区,仓储区（防止昆虫及其它动物进入）1.常温库（1030）、阴凉库（20）、冷库（210）注：以上为CP2010年版所规定。2
7、.温湿度控制,仓库区：,GMP基础知识,质量控制区1.与生产区分开，不同功能区亦要分开；要有专门的仪器室，动物室与其他区域分开。2.仪器室要控制温湿度、避免震动和静电。辅助区1.应远离生产区，不得对以上区域产生不良影响,质量控制：大输液杂质检查,质量控制：质检中心,质量控制：质检中心,GMP基础知识,第六节 符合GMP要求的设备降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险便于操作、清洁、维护能进行消毒或灭菌,可能导致交叉污染的设计,可以避免交叉污染的设计,对比分析：,经过以上特征分析进行设计，得出设计方案（如图1所示），与企业准备套用的原设计方案（如图2所示）进行比对，可以发现原设计的缺陷如下：(
8、1)两套物流系统，易混淆，产生污染；(2)可公用区未合并，建设成本高；(3)功能区大小划分未结合实际生产量；,对比分析：,(4)两套系统用一套空调净化系统设计运行中有问题，达不到净化要求，也不节能；(5)除尘、排风等降低物料污染的辅助间未设置；(6)前室、称量等辅助间未细化设置；(7)洁净走廊未设置等。,修改之后的优点：,经过重新设计调整之后，新的设计方案（如图1所示）有以下优点：(1)人流物流：出入口分开，生产流程顺畅无迂回，物流走向成反L型，各个功能按区域划分清楚，功能块与功能之间相对独立，并通过洁净走廊连接。它从硬件上杜绝人与人、人与物相交叉的概率；,修改之后的优点：,(2)设备：相同工
9、序可使用同一设备（注重清洁验证和人员管理）提高设备使用率；按照生产量大小排布设备，减少设备闲置率；（3）功能间：功能间大小综合考虑生产量和设备等情况设置，满足实际生产需要；功能间排布符合工艺流程的要求；,修改之后的优点：,（4）洁净区：一般控制区与洁净区分开，且洁净要求高的工段区域，如胶囊填充，片剂压片都靠近空调净化系统；因为相同工段合并，布局结构紧凑，减少洁净区面积；（5）成本：从提高设备使用率和减少洁净区面积两方面降低成本，满足企业的要求；,修改之后的优点：,（6）质量：人物流分开，减少物料混淆污染，增加除尘捕尘间等措施，使得生产车间整体上更符合GMP要求，更能保证药品的质量。,GMP基础
10、知识,材质SUS 316/316L（SUS316不锈钢塑性、韧性、冷变性、焊接工艺性能良好，316高温强度好，316L高温性能稍差，但耐蚀性好，对还原性盐和各种无机酸和有机酸、碱、盐类的耐腐蚀性能好。）SUS 304 聚四氟乙烯 铁质表面需特殊处理(包括表面涂层、衬氟或者外表使用其他特殊处理等),GMP基础知识,第九节 制药用水符合中华人民共和国药典的质量标准及相关要求储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。,制药用水的制备,按中华人民共和国药典（2000年版）它们的含义是：1饮用水（PotableWater）
11、：通常为自来水公司供应的自来水，又称原水。按2000中国药典规定；饮用水不能直接用作制剂和制备或试验用水。,12纯化水（Purifide Water）：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水，不含任何附加剂。采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水，一般又称去离子。采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水，一般又称蒸馏水。纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。,制药用水的制备,13注射用水（Water for Injection）：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的。目前一般的蒸
12、馏器有多效蒸馏水机和气压式蒸馏水机等。经蒸馏后的水需再经徽孔过滤方可作注射用水，徽孔过滤膜的孔径应为0.45m。注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。,制药用水的制备,1.4 灭菌注射用水（Sterile Water for Injec-tion）：为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。灭菌注射用水用于灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。,制水车间：级别、产量、用途、工艺,制水车间：级别、产量、用途、工艺,制水车间：级别、产量、用途、工艺,GMP基础知识,物料管理原辅料、直接接触药品的包材材质符合要求对供应商应进行质量评估物料应有明确的标识（使用完全计算机化仓储管理系统进行识别的，可以不必使用可读
13、方式标出）物料在检验合格前应在待验区，合格后方可放行使用,GMP基础知识,确认与验证厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认生产工艺、操作规程和检验方法应当经过验证,GMP基础知识,确认和验证包括：验证主计划（VMP）设计确认（DQ）安装确认（IQ）运行确认（OQ）性能确认（PQ）工艺验证（PV）分析方法验证（AV）清洁验证（CV）,GMP基础知识,第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。,GMP基础知识,文件管理文件：是指一切涉及药品生产质量管理的书面标准和实
14、施中的记录结果。文件管理：是指文件的设计、起草、修订、审核、批准、撤销、印制、分发、培训、执行、归档、保存和销毁的一系列过程的管理活动。,GMP基础知识,文件编写原则文件编码应唯一，一般包括三部分信息：文件分类、该类流水编号、版本号起草的文件有五个要求：规范性、系统性、适宜性、可作性。5W1H,Who：谁做When：什么时间做Where：在什么地点做,What：做什么事情Why：什么原因做How：做到什么程度。,GMP基础知识,文件体系包括的主要内容质量保证工艺规程操作规程和记录批生产记录批包装记录,GMP基础知识,生产管理第一百八十四条所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进
15、行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。,GMP基础知识,主要内容：每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度防止生产过程中的污染和交叉污染确保生产前无上批残留物、设备处于清洁待用状态生产结束后进行清场,GMP基础知识,质量管理质量控制实验室管理人员：负责人、检验员设施设备：检验仪器、辅助设备、药典（图谱）、标准品文件：质量标准、检验（取样）操作规程和记录、检验报告、验证报告,GMP基础知识,物料和产品放行建立批准放行的操作规程，明确批准放行的标准、职责，并有相应的记录应当对每批进行质量评价，保证药品（物料）及其生产应当符合注册和本规范要求质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定每批药品均应当由质量受权人签名批准放行（物料应当由指定人员签名批准放行）,GMP基础知识,第十七节自检第三百零七条自检应当有计划，对机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回等项目定期进行检查。第三百零八条应当由企业指定人员进行独立、系统、全面的自检，也可由外部人员或专家进行独立的质量审计。,GMP基础知识,有无问题？,
