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1、泰嘉在ACS&PCI术中的应用,北京大学人民医院王伟民 教授,2009 6 29 青岛,氯吡格雷的临床应用泰嘉与进口氯吡咯雷试验对照不同治疗阶段应用75mg及50mg泰嘉有良好的性价比、安全性及患者依从性PCI患者停用氯吡格雷应缓慢减量，避免缺血事件反跳性增加非血运重建ACS患者的治疗现状,通过选择性与ADP受体不可逆结合阻断血小板聚集也能明显抑制由花生四烯酸、胶原、凝血酶等引起的血小板聚集,泰嘉（硫酸氢氯吡格雷）阻断ADP受体,ADP,ADP,纤维蛋白原结合位点,氯吡格雷,氯吡格雷,纤维蛋白原结合减少,纤维蛋白原,血小板,2006年8月17日 FDA批准抗血小板药物氯吡格雷用于急性ST段抬高
2、型心梗患者的新适应证,氯吡格雷降低STEMI患者的心脏病发作、卒中和死亡危险,ACS各种治疗措施抗血小板应用指南推荐：立即使用氯吡格雷-负荷剂量300mg！,NSTE-ACS 2007 ESC指南,氯吡格雷的临床应用泰嘉与进口氯吡咯雷试验对照不同治疗阶段应用75mg及50mg泰嘉有良好的性价比、安全性及患者依从性 PCI患者停用氯吡格雷应缓慢减量，避免缺血事件反跳性增加非血运重建ACS患者的治疗现状,泰嘉与波立维的质量对比研究,泰嘉是我国拥有知识产权的氯吡格雷 90年代，信立泰投入巨大的研发力量，开始研发泰嘉 2000年9月，首家获得生产批文，批准为国家二类新药 信立泰始终以生产世界上最好的硫
3、酸氢氯吡格雷片为 质量方针 泰嘉的质量标准已经提高到美国药典（USP30）水平并 采用了严于USP30的内控质量标准,泰嘉临床试验,与进口氯吡格雷对照试验（head to head),生物等效性试验泰嘉与国外氯吡咯雷对UAP患者血小板功能的影响试验泰嘉和国外氯吡咯雷对PCI后血小板功能的影响及疗效对照泰嘉与国外氯吡格雷在PCI术治疗中疗效对比分析,泰嘉在中国临床50mg试验,50mg泰嘉与250mg噻氯匹定疗效对比研究50mg氯吡格雷应用试验PCI术后氯吡格雷两种剂量的治疗效果分析泰嘉50mg在DES的应用,采用高效液相色谱法（HPLC）测定人血浆中氯吡格雷酸的含量20位健康男性受试者,按双交
4、叉试验设计单剂量口服受试剂和对照剂后人体生物利用度和生物等效性受试片 泰嘉 对照片 波立维,生物等效性试验,国家临床试验基地天津医科大学总医院天津药物研究院 刘昌孝院士研究组,20位受试者单次口服泰嘉和对照片（75mg/人）的平均血药浓度时间曲线图(C-t),试验结果 Tpeak为1.030.11h 1.010.00AUC 为 11393.512080.01(ng*h/ml)11603.612734.80Cmax为 3720.22944.30(ng/ml)3357.77807.71T1/2ke为8.373.66 7.913.95 泰嘉的药代动力学参数均与对照剂无显著性差异(P0.05)泰嘉的平
5、均相对生物利用度Fr为101.8%，略好于对照剂,泰嘉与对照剂生物等效性,泰嘉与波立维对UAP患者血小板功能的影响试验,目的 观察泰嘉和进口氯吡格雷对不稳定性心绞痛（UAP）患者血小 板功能的影响，比较两药抗血小板作用的优劣及安全性,两治疗组分别于服用氯吡格雷前、服用氯吡格雷300mg2h后及服用氯吡格雷75mg1次/d 1周后抽血查血小板聚集率及血小板活化指标,山东医科大学齐鲁医院,中华老年心脑血管病杂志,2004;6:,泰嘉与进口氯吡格雷对UAP患者血小板功能的影响,组别 血小板聚集率 血小板表面活化标志 ADP Epn Coll CD63 CD62 P TSP 泰嘉 服药前 73.915
6、.3 45.314.9 66.217.4 8.94.1 15.15.1 4.22.9(20例)服药2h 53.314.0 31.211.6 53.745.4 5.23.9 11.04.7 2.11.9 服药1w 49.913.2 32.010.9 46.014.7 5.25.0 10.95.2 2.42.0 波立维 服药前 77.216.8 48.517.3 32.815.1 9.78.4 14.05.8 5.23.1(20例)服药2h 60.013.3 32.412.7 45.216.1 5.35.2 10.53.6 3.02.7 服药1w 56.512.4 31.010.1 47.214.
7、6 4.24.6 8.64.6 3.02.0 结论：1)泰嘉与波立维服药后2h和1w都可明显抑制血小板的聚集与激活，与 服药前相比，各参数均有显著性差异(p0.05),中华老年心脑血管病杂志,2004;6:,泰嘉和波立维对PCI后血小板功能的影响及疗效对照,泰嘉组和波立维组分别于PCI前3天开始服用氯吡格雷 服药前、PCI前、术后10分钟及一周检查血小板聚集率及血小板活化指标 观察两组急性血栓发生情况,随机双盲前瞻性试验,中华介入心脏病学杂志2006年3月,河南科技大学洛阳三院,试验结果,试验结果,泰嘉和波立维均可有效地抑制血小板聚集，术后两组的血小板聚集和活化状态无统计学差异两组无急性血栓发
8、生,方案,R,1258例PCI患者,泰嘉75mg/d 9 months,N=563,观察指标 再梗、心源性死亡、血运重建,泰嘉300mg,PCI,PCI,N=695,泰嘉与国外氯吡格雷在PCI治疗中的疗效对比分析(北京安贞医院),法国氯吡格雷,法国氯吡格雷 75mg/d 9 m,中国介入心脏病学杂志Oct,2008,Vol.16 Suppl.2,结果:泰嘉防止支架内血栓更安全更高性价比剂量方便调整,氯吡格雷的临床应用泰嘉与进口氯吡咯雷试验对照不同治疗阶段应用75mg及50mg泰嘉有良好的性价比、安全性及患者依从性PCI患者停用氯吡格雷应缓慢减量，避免缺血事件反跳性增加非血运重建ACS患者的治疗
9、现状,2007 ESC指南：抗栓治疗中的新观点,出血是中风、心梗和死亡的高危险因素防止出血和防止缺血一样重要，防止出血能显著降低中风、心梗和死亡的危险出血危险分层是治疗决策的一部份高或过量的抗栓药、低体重增加了出血的危险,探讨：中国患者出血的危险因素,低体重是ACS患者出血的重要危险因素按欧美的体重标准，95%的中国人低于中位数体重（美国的50百分位体重近似于中国的95百分位体重）欧美的氯吡格雷日剂量75mg加大国人的出血危险？新型口服ADP抑制剂PRASUGREL(普拉格雷)也拟以体重标准决定给药剂量,即使以高加索人种为试验对象,25、50和75mg氯吡格雷在稳态时对血小板的抑制都无统计学差
10、别，对出血倾向更大的东方人长期使用75mg合适吗？75mg氯吡格雷抗血小板作用基本等效于500mg噻氯匹定，这也是国外起始选定75mg的主要原因。500mg的噻氯匹定是否适合国人长期使用?,Thromb Haemost 1996,Vol.76,日本正在深入探讨氯吡格雷的剂量,Safety and Efficacy of Clopidogrel for Cerebral Infarction TreatmentThis study is currently recruiting patients.Japan:Ministry of Health,Labor and WelfareApril 20
11、07,Purpose The primary objective is to compare the safety of clopidogrel 50mg and 75mg in cerebral infarction with respect to incidence of bleeding adverse events.,日本氯吡格雷的使用剂量,日本目前氯吡格雷的使用情况医生根据患者的病情、年龄、体重等情况选用50mg/d或75mg/d,ACS患者使用氯吡格雷时，要充分考虑给药剂量及 合用阿司匹林的出血高危险性 患者出血危险性高的时候，要考虑减量或中止给药,试验目的:确定适合中国患者长期使
12、用的剂量50mg泰嘉与250mg噻氯匹定疗效对比研究,泰嘉在中国临床50mg试验 50mg泰嘉与250mg噻氯匹定疗效对比研究 上海中山、瑞金、华山、长海、天津医科大学附二医院等多中心双盲随机试验,泰嘉50mg血小板聚集抑制率,服药前,天,周末,50mg 氯吡格雷使中国人的血小板聚集率抑制达46-53%,泰嘉血小板聚集率（%）,泰嘉50mg和噻氯匹定250mg比较,噻氯匹定泰嘉,服药前,天,周末,血小板聚集率(%),50mg氯吡格雷应用试验（中保办基金试验）,观察指标 实验前后血小板聚集率变化 胃粘膜出血 中性粒细胞及血小板影响 凝血三项改变,解放军总医院南楼老年心内科 司全金 李小鹰中华老年
13、心脑血管病杂志2006，Vol 8,No 4,试验结果,各组试验前后血小板聚集(PAG),泰嘉组使血小板聚集率降低43.4%阿司匹林组降低28.5%丹参滴丸组几无变化注：泰嘉组与A组、C组比较，P0.05；与治疗前比较，P0.05；,各组胃粘膜出血情况（全部胃镜检查）,阿司匹林组3例（9.7%),氯吡格雷组1例(3.3%),丹参滴丸组1例(3.3%),泰嘉更安全,PCI术后氯吡格雷两种剂量的治疗效果分析,试验目的 评价50mg和75mg氯吡格雷在PCI后的 治疗效果试验方法 105例PCI患者分为两组,各服用氯吡 格雷50mg和75 mg,随防3个月以上,第一军医大学珠江医院心内科 中华实用医
14、药杂志，2003，3：1177-1178,R,105例PTCA支架术患者,泰嘉50mg 3 months,氯吡格雷75mg 3 months,3 months 试验,观察指标 急性和亚急性血栓发生率,泰嘉300mg+ASA,氯吡格雷300mg+ASA,PCI,PCI,试验方法,疗效评价 PCI 3月内是否出现心绞痛并急性亚急性血栓形成,试验结果,脱粒：1例急性前壁心肌梗死患者术后1月自行停用全部药物，退出试验。第3月时再次发生急性前壁心肌梗死,提示药物使用的重要性,试验结果显示 50mg氯吡格雷成本-效果比优于75mg氯吡格雷,日本PCI(DES)后一个月内50mg试验,Safety and
15、Efficacy of Low-Dose Clopidogrel in JapanesePatients Undergoing Coronary StentingPreliminary 30-Day Clinical OutcomeTatsuhiko Asano,MD;Yoshio Kobayashi,MD;Kenichi Fukushima,MD;Yo Iwata,MD;Hideki Kitahara,MD;Naoki Ishio,MD;Nakabumi Kuroda,MD;Issei Komuro,MD,Circ J 2008;72:17071708,试验设计 流程,126Patients
16、153Lesions,术后氯吡格雷50mg 30天,R*,氯吡格雷50mg 30d ASA 100mg,PCI DES,PatientsPrevious MI 19(15%)Stable angina 73(58%)Unstable angina 43(34%)Acute MI 11(9%),试验结果和结论,结果1例早期支架内血栓(0.65%)低于日本PCI治疗中早期血栓发生率(0.5-0.8%)4例皮诊(3.2%)1例肝功能衰退,结论:手术后 50mg氯吡格雷维持量可能是适合日本患者PCI后早期(一个月内)抗栓治疗,泰嘉50mg在DES的应用冠心病患者药物支架术后低剂量抗血小板治疗方案前瞻性
17、开放标记随机对照研究,1.比较冠心病患者洗脱支架(DES)术后的50mg氯吡格雷和75mg氯吡格雷加阿司匹林抗血小板方案的疗效和安全性2.调查在真实条件下（无督促服药）冠心病患者药物洗脱支架(DES)术后对双重抗血小板治疗的依从性，以及对预后的影响。,上海交通大学附属胸科医院上海市胸科医院方唯一等,试验设计,330patients,泰嘉 50mg(IM)8-11m N=96,Clopidogrel 75mg(IM)9-12mN=97,Clopidogrel 75mg(NM)9-12mN=101,R*,12 MonthsFollow up,泰嘉75mg 30d 后,随访期 follow-up,I
18、M:strictly stick to the regimen for 9-12 months with applicable methods,NM:same regimen is highly recommended,but left to patients discretion to follow,研究终点,主要终点：包括主要不良心脏事件（MACE）和脑卒中的联合终点 次要终点：MACE、脑卒中，任何原因的再血 管化以及任何缺血原因的再入院,有效终点,研究终点,严重和轻度出血，胃肠道出血血液系统不良反应（中性粒细胞减少，血小板减少性紫癜）胃肠道不良反应（包括腹泻，腹痛和胀气）,安全性终点,
19、结果:180天随访,MACE or stroke 180 d,Secondary endpoint 180 d,1.00,.98,.96,.94,.92,0,30,60,90,120,150,180,Odds Ratio:1.24(95%CI,0.39-3.92)P=0.71,Freedom from event,Days after procedure,94.5%,93.2%,50IM,75IM,结果:180天随访,结果:60天生存率,primary endpoint 360 d,Freedom from event,1.00,.98,.96,.94,.92,0,30,60,90,120,1
20、50,180,Days after procedure,50IM,75IM,210,240,270,300,330,360,.90,75NM,96.7%,94.3%,92.3%,P=0.68,结果:360天临床事件,结 论,低数量支架植入患者PCI术后一月将氯吡格雷改为50mg/天的低剂量方案，不会增加一年期患者死亡，心梗，卒中，任何原因的再血管化，和任何缺血原因的再入院风险。,结果 风险比：皆有利于 50mg 泰嘉,1.0,2.0,0.5,OR(95%CI),OR:1.72P=.68,Favors75IM,Favors50IM,1.0,2.0,0.5,OR(95%CI),Favors50IM
21、,Favors75NM,首要终点,次要终点,OR:1.63P=.29,OR:0.43P=1.93,OR:0.47P=.04,Odd ratio 360 d,我国患者服用75mg氯吡格雷依从性差 上海交大胸科医院,普通管理条件下（模拟真实的临床条件下），患者容易因费用和不良反应早期停药,中国患者氯吡格雷依从性-服药时间,P.001,P.001,P0.1,10.61.2,10.51.2,5.51.9,50IM,75IM,75NM,中国患者氯吡格雷依从性:服药时程分布,50IM,75IM,75NM,PCI（1-2个支架）患者中，按照减量方案于1个月后将氯吡格雷的剂量改为泰嘉50mg，可将此单项费用支
22、出大幅减少 62.6%！从而提高效价比。,效价分析,氯吡格雷的临床应用泰嘉与进口氯吡咯雷试验对照不同治疗阶段应用75mg及50mg泰嘉有良好的性价比、安全性及患者依从性PCI患者停用氯吡格雷应缓慢减量，避免缺血事件反跳性增加非血运重建ACS患者的治疗现状,停用氯吡格雷要缓慢减量,2007年美国JAMA杂志发表论文，PCI后患者突然停用氯吡格雷在一段时期内会导致死亡和再梗危险的反跳性增加。因此，临床上停用氯吡格雷要缓慢减量。25mg/片的泰嘉最适合作剂量调整，各种剂量组合分别适用于PCI后患者急性期、亚急性期和晚期的抗血小板治疗。,氯吡格雷的临床应用泰嘉与进口氯吡咯雷试验对照不同治疗阶段应用75
23、mg及50mg泰嘉有良好的性价比、安全性及患者依从性 PCI患者停用氯吡格雷应缓慢减量，避免缺血事件反跳性增加非血运重建ACS患者的治疗现状,中国绝大部分ACS临床患者仍为单纯药物治疗,中国每年新发冠心病750,000例 心肌梗死患者2,960,000例2005年，中国PCI数量为近10万例,1。慢性病的流行形势和防治对策.中国慢性病预防与控制.2005;1(13):1-3.2。吕树铮，等。中华心血管病杂志2006年11月第34卷第11期,中国ACS研究显示：临床上接受药物治疗的患者更多为中高危患者因此更应积极重视对他们的药物治疗,高润霖等.中国ACS登记研究CPACS,GRACE危险评分,R
24、uilin G,et al.Heart published online 11 Oct 2007;doi:10.1136/hrt.2007.119750,Budaj A.Am Heart J.2003;146:999-1006.,药物治疗ACS患者抗血小板治疗有待提高,GRACE登记研究分析了12,665名ACS患者的数据,只有38%的STEMI患者得到了氯吡格雷与阿司匹林的联合治疗,在药物治疗的ACS患者中，只有8.8的患者得到了氯吡格雷的治疗,GRACE登记研究,中国非血运重建治疗患者接受氯吡格雷治疗情况不理想的主要可能原因,非血运重建患者对疾病的认知度较低，而缺乏对疾病的长期治疗,药物治
25、疗患者比介入治疗患者得到更少的关注,药物经济负担及药物不良反应使患者停药,C,心血管性死亡、心梗、卒中比例(%),5.7%,4.1%,9.8%,11.4%,p=0.04,p=0.03,p=0.004,15.9%,20.7%,低危TIMI评分 0-2,中危TIMI评分 3-4,高危TIMI评分 5,双重抗血小板治疗（氯吡格雷ASA）显著降低NSTE-ACS心血管性死亡、再梗、卒中发生率,氯吡格雷,对照组,氯吡格雷,对照组,氯吡格雷,对照组,RR 0.71(0.52-0.97),RR 0.85(0.74-0.98),RR 0.73(0.60-0.90),Effects of clopidogrel
26、 in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation N Engl J Med 2001;345:494502,研究人群:NSTE-ACS药物治疗患者,非血运重建（药物治疗）ACS患者抗血小板治疗,很大部份ACS患者中因为各种原因采取药物治疗保守治疗患者中很大一部分是高危，年龄较大、肾功能异常和其他合并疾病，更容易出现药物的不良反应和抗栓药物过量等情况大规模临床研究中通常没有包括这些患者，患者往往没有得到合适的药物治疗,非血运重建（药物治疗）ACS患者抗血小板
27、治疗,应该对患者进行危险分层，包括血栓事件的危险分层和出血危险的评估。加强患者的双重抗血小板的药物治疗，是ACS抗血小板治疗的基石由于前瞻性临床研究设计的局限性，在现实医疗情况下，ACS是否需要更长期（1年）的双重抗血小板治疗，有待临床医生更多的实践经验和探讨，针对患者应该个体化评估,泰嘉+ASA,显著降低心血管性死亡、再梗、卒中发生率,心电图改善,胸痛症状控制显著,血小板聚集率显著性降低,泰嘉联用ASA 给中国NSTE-ACS患者带来显著益处,中国28家医院过往各中心4894例非手术ACS、MI患者泰嘉（50或75mg)联用ASA与单用ASA对照实验荟萃,中国介入心脏病学杂志Oct,2008,Vol.16 Suppl.2,出血事件,缺血事件,中国患者服用泰嘉50mg更安全、更高性价比防止缺血事件,血小板聚集抑制率,泰嘉50mg,Thank you!,
