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1、,脓毒症指南,流行病学,流行病学,Sepsis has been named as the most expensive in-patient cost in American hospitals in 2014 averaging more than$18,000 per hospital stay.With over 1.5 million sepsis hospital stays in 2014 per year,that works out to costs of$27 billion each year.Studies investigating survival have rep
2、orted slightly different numbers,but it appears that on average,approximately 30%of patients diagnosed with severe sepsis do not survive.Up to 50%of survivors suffer from post-sepsis syndrome.Until a cure for sepsis is found,early detection is the surest hope for survival and limiting disability for
3、 survivors.,Chest 1992 Jun;101(6):1644-55,Sepsis 1.0定义,Sepsis 2.0=Sepsis 1.0基础上+2条诊断标准（包括一般指标、炎症反应参数、血流动力学参数、器官功能障碍指标、组织灌注参数）会议提出了包括20余条临床症状和体征评估指标构成的诊断标准，即Sepsis 2.0。然而该标准过于复杂，且缺乏充分的研究基础和科学研究证据支持，并未得到临床认可和应用。,Intensive Care Med.2003 Apr;29(4):530-8.Epub 2003 Mar 28.,Sepsis 2.0定义,Sepsis 3.0“应运而生”,JA
4、MA.2016 Feb 23;315(8):801-10,Sepsis 3.0定义,JAMA.2016 Feb 23;315(8):801-10,Mortality 10%,Sepsis3.0,Sepsis=感染+SOFA急性改变2分对于基础器官功能障碍状态未知的患者，可以假设SOFA基线=0,循证医学为基础的指南推进,2004年,2008年,2012年,2016年,拯救脓毒症运动（SSC）：严重脓毒症和脓毒性休克疾病管理指南（第一版）,修订（第二版）,修订（第三版）,拯救脓毒症运动：2016国际脓毒症和感染性休克管理指南,指南的核心,循证-SSC指南指南核心-Bundle(集束化治疗)Bun
5、dle的基石-EGDT治疗2001年，Rivers提出创立了重症医学重要的治疗理念。,黑人医生Rivers,EGDT受到挑战,EGDT基于Rivers发表的方案，该推荐描述采用一系列包括CVP和Scvo2在内的一系列“目标”，但该方法在ProCESS，ARISE，PROMISE三项高质量RCT试验中未见显著降低死亡率。2015 Nov;19(97):i-xxv,1-150.doi:10.3310/hta19970.,前两个已经发表的研究显示EGDT不能获益。不过，这两个研究的死亡率都低于预期，比如ProCESS研究60天在院死亡率为18.9%（预期为30-46%），ARISE研究90天死亡率为
6、18.8%（预期为38%）。,更多研究支持Bundle的有效性,Levy教授等分析了从2005年1月1日至2016年6月30日这7.5年之间入组SSC数据库的患者信息，结果显示对Bundle高依从性组的死亡率为29%，而低依从性组死亡率达38.6%，且随着依从性增高，每个季度死亡率可下降0.7%，住院时间减少4%。,Levy MM,Rhodes A,Phillips GS et al(2015)Surviving Sepsis Campaign:association between performance metrics and outcomes in a 7.5-year study.Cr
7、it Care Med 43:312,3hBundle的依从性与提高存活率与降低医疗费用相关,提高脓毒症Bundle的依从性可降低脓毒症及脓毒症休克患者的死亡率,完成3hBundle的患者死亡率降低40%，完成6 hBundle的患者死亡率降低36%,更迅速的识别及治疗,Seymour CW,Gesten F,Prescott H et al(2017)Time to treatment andmortality during mandated emergency care for sepsis.N Engl J Med376:22352244,图A：随着完成Bundle时间的延长，住院风险调
8、整后死亡率逐渐升高图B：随着抗生素使用时间的延长，住院风险调整后死亡率逐渐升高图C：完成液体输注的时间与住院风险调整后死亡率无明显关系,结论：更快的完成3小时Bundle以及更快给予抗生素治疗，与更低的风险调整后死亡率相关。如果能对脓毒症及脓毒症休克患者作出更迅速的识别和治疗，可能能减少本可避免的死亡的发生。,1hBundle:1.测量乳酸水平，如初始乳酸水平高于2 mmol/L则予重复测量2.在给予抗菌药物前获取血培养3.给予广谱抗菌药物4.对于低血压或乳酸水平/=4 mmol/L，开始快速输注30 mL/kg晶体液5.如果患者在液体复苏期间或之后仍处于低血压状态，则启用血管加压药，以维持平
9、均动脉压水平/=65 mm Hg,1.血清乳酸水平监测,血清乳酸是提示组织灌注的间接指标，因为乳酸增加可能代表组织缺氧。随机对照研究表明，通过乳酸指导复苏能显著降低病死率。将乳酸水平升高作为组织灌注不足的标志，如果初始乳酸水平升高(2 mmol/L)，则应在24 h内重新检测以指导复苏，而使患者的乳酸水平正常化。在脓毒症患者中，乳酸水平4 mmol/L同时合并低血压会显著增加入院后的病死率。血清乳酸水平一直以来不仅作为一个危险因素，同时也可指导治疗，研究发现，当乳酸水平3 mmol/L，2 h内乳酸水平降低20%，可显著降低患者的病死率。,1.血清乳酸水平监测,Early lactate-gu
10、ided therapy in intensive care unit patients:a multicenter,open-label,randomized controlled trial.Am J Respir Crit Care Med 182:752761,血清乳酸水平监测,Early lactate-guided therapy in intensive care unit patients:a multicenter,open-label,randomized controlled trial.Am J Respir Crit Care Med 182:752761,2.应用第
11、1次抗生素前留取血培养,2.应用第1次抗生素前留取血培养,2.应用第1次抗生素前留取血培养,Reducing mortality in severe sepsis with the implementation of a core 6-hour bundle:resultsfrom the Portuguese community-acquired sepsis study(SACiUCI study).Crit Care 14:R83,3.广谱抗生素的应用,Empiric antibiotic treatment reduces mortality in severe sepsis and
12、septic shock from the first hour:results from a guideline-based performance improvement program.Crit Care Med 2014;42:17491755,3.广谱抗生素的应用,Empiric antibiotic treatment reduces mortality in severe sepsis and septic shock from the first hour:results from a guideline-based performance improvement progra
13、m.Crit Care Med 2014;42:17491755,3.广谱抗生素的应用,给药途径：,3.广谱抗生素的应用,用药选择：2018年3月，欧洲临床微生物与感染性疾病学会(European Society of Clinical Microbiology and Infectious Disease，ESCMID)发布了脓毒症精准医疗的意见书，其中强调了在最初选择抗生素时，需考虑患者的个体化差异。,患者的既往病史、临床现状、当地的流行病学因素。患者方面，包括症状、感染部位、合并症、慢性器官衰竭、内科疾病、体内植入物、免疫抑制、近期感染病史、特殊病原体定植、近三月内使用过的抗生素等。此外
14、，还要了解患者感染所处在的场所（如社区还是医院），当地病原体流行特征等等。,3.广谱抗生素的应用,SSC指南给出了一般建议：由于大多数脓毒症或脓毒性休克患者或多或少存在免疫抑制，初始的抗生素必须足够广谱。通常情况下使用广谱碳青霉烯（美罗培南、泰能、多利培南）或青霉素/-内酰胺酶抑制剂的联合药物（哌拉西林他唑巴坦或替卡西林/克拉维酸）。当然也可以选用三代或更高级别的头孢类，尤其是作为多重耐药菌的治疗方案。对于其他耐药或不典型病原体感染风险的患者，加入针对特定病原体的抗生素进行广覆盖也是必要的。如果存在MRSA感染的危险因素时，可考虑使用万古、替考拉宁、或其他抗MRSA的抗生素。对于军团菌感染的高
15、危风险的患者还可加入大环内酯类或氟喹诺酮类。临床医生在选择初始抗生素治疗的同时还要考虑念珠菌属感染的可能性,3.广谱抗生素的应用,对于联合用药的问题，IDSA指南如是说：SCCM 指南中引用了一项观察性匹配研究和一项Meta 分析支持联合抗菌药物治疗的观点，但这两项研究都有严重缺陷。且最近的一篇RCT 研究结果表明在 sepsis 和感染性休克的患者中联合使用抗菌药物与单药治疗相比非但没有益处，甚至还可能有害。,Brunkhorst FM,Oppert M,Marx G,et al.Effect of empirical treatment with moxifloxacin and mero
16、penem vs meropenem on sepsis-related organ dysfunction in patients with severe sepsis:a randomized trial.JAMA 2012;307(22):2390-9.,4.液体复苏,补什么？怎么补？补多少？,4.液体复苏,晶体液之间无明确推荐，但研究表明含氯液（生理盐水、4%明胶、4%白蛋白注射液等）较氯限制输液组（包括平衡盐溶液、林格氏液、20%白蛋白注射液等）AKI的发生率高。,Association between a chlorideliberal vs chloriderestrictive
17、 intravenous fluid administration strategy and kidney injury in critically ill adults.JAMA308(15):15661572,4.液体复苏,安全研究表明，在需要液体治疗的ICU患者中，白蛋白与0.9%生理盐水一样安全有效。一项荟萃分析汇总了17个随机试验（n=1977）中白蛋白与脓毒症或脓毒症休克患者其他液体的数据。在961例接受白蛋白治疗的患者中有279例死亡（29%），而在1016例接受其他液体治疗的患者中有343例死亡（34%）。95%CI（）.,Finfer S,Norton R,Bellomo R
18、,Boyce N,French J,Myburgh J(2004)The SAFE study:saline vs.albumin for fluid resuscitation in the critically ill.Vox Sang 87(Suppl 2):123131,4.液体复苏,对于脓毒症或脓毒性休克患者，不推荐使用羟乙基淀粉（HES）补充血容量（弱推荐、高质量证据）。,9 项（3,456例患者）对比脓毒症患者给予 6%HES 130/0.38-0.45 溶液和晶体液或白蛋白试验的荟萃分析显示全因死亡率无差异（RR，1.04；95%CI，0.891.22）。但是，当单独分析低偏倚
19、风险试验时，使用 HES 和其他液体相比死亡风险增高（RR，1.11；95%CI，1.011.22；高质量证据），每 1,000 例患者中死亡人数超过 34 例。此外，使用 HES导致 RRT 风险增高（RR，1.36；95%CI，1.081.72；高质量证据）。,4.液体复苏,4.液体复苏,Vincent与De Backer于2013年发表在NEJM的Circulatory shock的文章提出了复苏的四个时期：营救（Rescue）、优化（Opitimization）、稳定（Stabilization）、减退（De-escalation），即ROS-D。四个时期特点显著不同，这一过程与患者逐
20、渐恢复至正常生理、疾病严重性逐渐降低相适应。这一概念的提出对液体复苏的进展来说或许已经迈出关键一步，那就是复苏需要做到个体化。,4.液体复苏,液体复苏的四个时期,不同时期患者容量状态,4.液体复苏,4.液体复苏,4.液体复苏,目前，评估液体反应性最可靠的方法是被动抬腿试验（PLR）+fluid challenge+实时SV监测。最新基于23项RCT的Meta分析强烈支持PLR预测液体反应性（ROC曲线下面积0.95，灵敏度86%，特异度92%），机械通气类型与复苏液体类型均不影响其诊断性能。急诊室、住院病房、ICU首推PLR法，因为它方便，简单，敏感性高，安全，时间短。通过重力作用，PLR可使
21、下肢及腹腔约300ml血液送入胸腔。很重要的是，由于PLR最大血流动力学效应是出现在抬腿后的第一分钟之内，因而最好是能结合实时的心输出量或SV进行评估。需要提一点的是，血压不是反映PLR或补液试验液体反应性的指标，SV增加时血压可以没有明显变化。PLR还适用于自主呼吸的患者，也适用于心律失常，低潮气量通气的患者。,4.液体复苏,Chowdhyry等报道健康志愿者在给予bolus晶体液3h后仅15%留存于血管内，而50%的液体转移至血管外的组织间隙中。脓毒症时，给予晶体液1h后仅不到5%残留于血管内。可见，bolus液体的血流动力学效应是短暂的，其净效应是液体转移至组织间隙并造成组织水肿。Nun
22、e等的研究发现，那些存在液体反应性的患者在给予bolus晶体液60min后SV恢复至基线水平。Glassford等的研究发现，脓毒症患者给予bolus液体在升高MAP 1h后MAP也恢复至基线水平，并且尿量没有明显增加,4.液体复苏,总的来说，研究表明大多数脓毒性休克患者是没有液体反应性的。而大量晶体液复苏却可以造成副的血流动力学效应，包括心脏充盈压的增加，内皮糖萼的破坏，动脉扩张，组织水肿。因此，“大量液体复苏是脓毒症复苏的基石”这一说法也是需要重新考虑的。,5.血管加压药的应用,5.血管加压药的应用,6.糖皮质激素的应用,不建议在充分液体复苏及升压药治疗可以维持血液动力学稳定的患者中使用静
23、脉氢化可的松。如果血流动力学目标不能达到，建议每日静脉使用氢化可的松200mg。液体和升压药治疗对于脓毒性休克患者的疗效可能是患者进行选择性氢化可的松治疗的一个关键因素。法国 一项针对升压药无效的脓毒性休克患者的多中心随机对照试验（尽管液体复苏和升压药使用超过 1 小时，收缩压 90mmHg）显示相对肾上腺功能不全（定义为最大后促肾上腺皮质激素ACTH皮质醇增加9g/dL）的患者中休克明显纠正且28 天死亡率显著下降。,Annane D,Bellissant E,Bollaert PE,et al:Corticosteroids in the treatment of severe sepsi
24、s and septic shock in adults:a systematic review.JAMA 2009;301:23622375（299）,7.血液制品,建议对无组织灌注不足，且无心肌缺血、重度低氧血症或急性出血的患者，可在Hb70 g/L时输注红细胞，使Hb维持在7090 g/L(2B),LarsBH,Lower versus Higher Hemoglobin Threshold for Transfusion in Septic ShockJNEnglJMed,2014,371(15):1381-1391,建议对严重sepsis的ICU患者进行程序化血糖管理，当连续2次血糖水平180mg/dl开始使用胰岛素，确定上限目标血糖180mg/dl（10mmol/L）而非110mg/dl；每1-2小时测一次血糖，当血糖稳定后，每4小时测一次血糖；由于床旁毛细血管血糖值测量方法可能无法准确地估计动脉血或血浆的血糖水平，需要警慎的解读血糖水平；若患者有动脉置管建议使用动脉血而非毛细血管血进行血糖指标床旁检测。,8.血糖控制,对于大多数严重的脓毒症患者，EGDT可能仍然是有用的，尤其是经验不足的医生，更喜欢用简单的指导草案！当然，我们要相信：one size does not fit all！,Thank you,
