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1、阿尔兹海默病（Alzheimers disease，AD）早期识别及诊治,上海交通大学附属第六人民医院神经内科付剑亮,内容提要,AD概况介绍及早期信号和筛查,AD的诊断流程,AD的药物治疗及优化治疗策略,主要痴呆亚型的患病率,Ratnavalli et al.Overview.UCSF Memory and Aging Center.2013,April.,全球每4秒便新确诊1例患者！,2010年全球认知障碍人数约3560万，其中中国占540万，为全球最大人群！全球危机更是中国危机！,2012：Global prevalence of dementia(%),AD概况介绍,AD概况介绍AD的病
2、程,早期诊断的优缺点,From Geriatr Gerontol Int 2014,识别AD早期信号的意义,早诊断，早干预改善症状，延缓进程,脑脊液检测、影像学检测：有助于AD的早期诊断 经济成本的限制，尤其是发展中国家尚无法大规模推广 2011版NIAAA对AD也提出生物标志物的诊断价值还需要更多研 究来规范和验证早期症状识别：阿尔茨海默氏病的早期信号 有越来越多的证据支持 是一种可能有效的大脑和认知功能改变的早期临床标记,From 1.guidelines for the diagnosis and management of Alzheimer disease.Eur J Neur；2.
3、Toward defining the preclinical stages of Alzheimers disease:Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimers Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimers disease.Alzheimers Dement,识别AD早期信号的意义,阿尔茨海默症“十大”早期信号,年龄相关症状,早期信号和筛查,From：Alzheimers Association 2012.,阿尔茨海默症“十大”
4、早期信号,年龄相关症状,早期信号和筛查,9,基于家庭和社区早期发现,基于家庭和社区的筛查量表：AD8（可反映近几年变化）SED-11Q（可反映近1月变化）（Symptoms of Early Dementia）,From:Clinical Conference Semina,2012,早期信号和筛查,10,蒙特利尔认知评估量表（MoCA）,基于诊室的筛查量表（MMSE,MoCA）,早期信号和筛查,AD早期精神行为症状,对正常人群与早期AD患病人群随访5年精神行为症状：主要为：淡漠、抑郁、焦虑、烦躁并随AD病程进展,From Int J Geriatr Psychiatry 2013：Perso
5、nality traits and behavioral and psychologicalsymptoms in patients at an early stage of Alzheimers disease,早期信号和筛查,全球认知障碍负担日益沉重，而AD在中国的发病率及严重程度仍被严重低估中国的阿尔茨海默病患者数或将成为威胁社保体系的最大挑战识别早期信号，并作出积极反应和处治，可以为治疗和护理提供帮助,小 结,Kit Yee Chan,Wei Wang,Jing Jing Wu,Li Liu,et al.Epidemiology of Alzheimers disease and ot
6、her forms of dementia in China,19902010:a systematic review and analysis.Lancet 2013;381:201623,内容提要,AD概况介绍及早期信号和筛查,AD的诊断流程,AD的药物治疗及优化治疗策略,NINCDSADRDA临床诊断标准 1984（AD概念）,I很可能（probable)诊断标准临床检查和神经心理检查认为痴呆：两种及以上认知领域缺陷：记忆和其它认知障碍进行性加重无意识障碍 4090岁起病，常在60岁以后，且非其它全身系统性疾病及脑部疾病所致认知障碍II支持很可能（probable)诊断标准特殊认知功能的
7、进行性衰退（如：失语、失用、失认）日常生活能力损害及行为改变家族中有类似病人，尤其有神经病理证实者实验室检查结果：腰穿脑脊液压力正常；脑电图正常或无特异性改变，如慢波增加；CT检查证实有脑萎缩，且随病程进行性加重。,NEUROLOGY 34 July 1984,Research criteria for the diagnosis of Alzheimers disease:revising the NINCDSADRDA criteria（2007-IWG New criteria）,Probable AD:A+B、C、D或E中至少一核心症状A.早期、显著的情景记忆障碍，包括以下特点：逐渐出
8、现的进行性的记忆功能下降，超过6个月客观检查发现显著的情景记忆损害，主要为回忆障碍，在提示或再认试验中不能显著改善或恢复正常情景记忆障碍可在起病或病程中单独出现，或与其它认知改变一起出现支持特征（生物标志物）B.存在内颞叶萎缩（结构影像）MRI定性或定量测量发现海马结构、内嗅皮层、杏仁核体积缩小（参考同年龄人群的常模）；C.脑脊液生物标记异常A1-42 降低、总tau(t-tau)或磷酸化tau(p-tau)增高，或三者同时存在；D.PET的特殊表现双侧颞叶糖代谢减低（FDG-PET）；其它有效的配体，如11C-PiB，FDDNP等预见AD病理的改变；E.直系亲属中有已证实的常染色体显性遗传突
9、变导致的AD,Dubois B,et al.Lancet Neurol.2007,6:734-746,MRI-海马萎缩,MRI冠状位可以清晰显示海马萎缩；a)AD患者，b)同龄对照；,FDG-PET,AD and FTD病人的FDG-PET和横断位的 FLAIR图像。AD病人颞叶代谢降低（黄箭头），FTLD病人额叶代谢减低（红箭头）；,正常人NC,MCI,AD 病人的淀粉样蛋白沉积PiB PET 成像。大部分NC病人没有 amyloid-沉积(NC),但少部分(25%)有(NC+)；大部分 MCI病人中度(MCI+)或重度amyloid-沉积(MCI+),但是 40%50%没有 amyloid
10、-沉积(MCI)；临床诊断 AD 的病人有重度的 amyloid-沉积。,PiB PET Images,F-18FDDNP-PET in AD,F-18-FDDNP 非选择性的结合血管外 A神经斑以及血管内神经元纤维缠结作为 PET 显影剂它具有与 A毫微摩尔级的亲和力。F-18FDDNP-PET对AD病人的成像.黄/红标志老年斑和神经元纤维缠结的数目,Int J Alzheimers Dis.2011;687945,MRI and tau/A PET,Villemagne.Lancet Neurol.2015 Jan;14(1):114-24,2011 NIA-Alzheimers Asso
11、ciation criteria-Redefining AD,Alzheimers&Dementia.(2011)16,McKhann GM,et al.The diagnosis of dementia due to Alzheimers disease:recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimers Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimers disease.Alzheimers Dement,2011 May,7(3):263-
12、9.,病史、体检、量表评估、影像学检查、实验室检查,+,AD,+,很可能的AD,+DNA突变,+,部分符合,很可能的AD,可能的AD,可能的AD,核心临床表现；生物标志物；排除标准,2011 The diagnosis of dementia due to Alzheimers disease:,Advancing research diagnostic criteria for Alzheimers disease:the IWG-2 criteria,典型 AD 的 IWG-2 诊断标准（任何时期的 A 加 B 两方面）A:特异临床表型：存在早期及显著情景记忆障碍（孤立或与暗示痴呆综合症或
13、轻度认知障碍相关的其他认知、行为改变），包括下述特征：1.患者或知情者诉有超过 6 个月的，逐步进展的记忆能力下降；2.海马类型遗忘综合症的客观证据，基于 AD 特异检测方法-通过线索回忆测试等发现情景记忆能力显著下降。（在疾病中度及重度痴呆阶段海马遗忘综合症可能难于鉴定，体内 AD 病理证据中足以存在痴呆综合症的相关特点）；B：体内 AD 病理改变的证据（下述之一）1.脑脊液中 A142 水平的下降以及 T-tau 或 P-tau 蛋白水平的上升；2.淀粉样 PET 成像，示踪剂滞留增加；3.AD 常染色体显性突变的存在（常携有 PSEN1、PSEN2、APP 突变）；,Lancet Neu
14、rol.2014 Jun;13(6):614-29,典型 AD 排除标准（补充检查：如血检、脑 MRI 以排除其它导致认知紊乱或痴呆的疾病，或伴发病症）1.病史：a.突然发病 b.早期出现下述症状：步态障碍、癫痫、行为改变；2.临床特征：a.局灶性神经特征 b.早期锥体外系体征 c.早期幻觉 d.认知波动；其它足以出现记忆及相关症状的严重疾病 1.非 AD 性痴呆；2.重度抑郁；3.脑血管疾病；4.中毒、炎症、代谢紊乱，这些均需要特异的检查；5.同感染或血管损伤一致的，内侧颞叶 MRI-FLAIR 或 T2 信号改变；,2014-IWG简化AD诊断流程,临床表型 典型（海马型遗忘综合征）非典型
15、（后皮质萎缩、进行性失语、额叶病变）临床前阶段 无症状的风险：无AD表型（典型或非典型）症状前阶段（常染色体显性突变）；无AD表型,需要的病理生理标志物(1)脑脊液中A1-42水平下降以及T-tau或P-tau蛋白水平的上升;(2)特异性检测淀粉样斑块的PET成像显示示踪剂滞留增加;,痴呆,局灶性体征,罕见痴呆，如CJD,血管性痴呆,帕金森综合症,逐渐发病缓慢进展,额颞叶痴呆阿尔茨海默病,路易体痴呆帕金森病/痴呆,甲状腺机能减退维生素B12缺乏,实验室检查,非典型的,鉴别诊断,血管性痴呆（VaD）,多有卒中史,多发于脑血管病3个月内,突发或阶梯样缓慢进展,局灶性体征,路易体痴呆（DLB）,脑脊
16、液-突触核蛋白降低,认知水平波动锥体外系症状：相对对称，震颤少见可与痴呆同时出现或之后出现幻觉，视幻觉多见对镇静剂敏感跌倒病程进展迅速（3-8年）,Hall S,et al.Accuracyof apanelof5cerebrospinal fluidbiomarkersin thedifferential diagnosisofpatientswithdementiaand/orparkinsonian disorders.Arch Neurol.2012 Nov;69(11):1445-52.,图,额颞叶痴呆(FTD),1Jason D Warren,Jonathan D Rohrer,M
17、artin N Rossor.Frontotemporal dementia.BMJ 2013;347:f4827.2Scott M.Mcginnis,MD.Neuroimaging in Neurodegenerative Dementias.Semin Neurol.2012;32(4):347-360.,临床分型 行为异常性痴呆 语义性痴呆 进行性非流利性失语痴呆病理改变Pick小体、TDP-43 临床特征行为异常、言语障碍记忆、定向力障碍出现较晚影像学特征 额颞叶萎缩,正常颅压性脑积水(NPH),多见于SAH、缺血性卒中、颅脑外伤、颅内感染后,步态障碍、认知障碍和尿失禁,颅压180mm
18、H2O,脑室扩大而皮质萎缩不明显（Evans指数0.3）,克-雅病(CJD),2个大类4种类型，即经典型和新变异型。经典型CJD分为散发性、医源性和家族性MRI DWI(right)像或FLAIR(left)像上存在尾状核和/或壳核、大脑皮层异常高信号；,变异型以精神和行为症状为主，并且缺少经典型CJD的周期性脑电图表现，可能是由于牛海绵状脑病传染给人类所致 MRI显示双侧丘脑后结节的对称性高信号（丘脑枕）,Clin Radiol.2001 Sep;56(9):726-39.,其他,抑郁、谵妄 甲状腺功能减退 TT3、TT4、TSH 注意力不集中、淡漠、抑郁 维生素B1缺乏眼外肌麻痹、精神异常
19、、共济失调Korsokoff:信息保留通常不超过1分钟,虚构明显 维生素B12缺乏 深感觉障碍、遗忘、易激惹、肢体麻木或针刺感 HIV感染 神经运动速度减慢、注意力不集中、执行功能障碍 局灶性体征，如共济失调、震颤等 梅毒感染 伴有明显行为紊乱（幻觉、妄想、躁狂等）,内容提要,AD概况介绍及早期信号和筛查,AD的诊断流程,AD的药物治疗,AD患者 早治疗 早获益,患者在临床症状出现前2030年就已出现脑部病理改变，在AD早期开始治疗可使患者保持较高的功能水平。,Small G,Bullock R.Alzheimers Dement2011;7(2):177-84.,Francesca Mangialasche Lancet Neurol 2010;9:70216,可能降低A产生降低A诱导的毒性调节AChE亚型的表达增加胆碱能受体的表达,美金刚,减少A毒性预防超自然的tau蛋白累积减少与微小胶质细胞有关的炎症增加神经递质的释放,多奈哌齐卡巴拉汀加兰他敏,药物作用机制,已被批准的AD治疗药物,胆碱酯酶抑制剂,谷氨酸受体拮抗剂,AD各阶段治疗用药推荐,情绪,行为,认知能力,身体机能,症状,时间,轻度,中度,重度,抗精神病药物,美金刚,活动性,胆碱酯酶抑制剂,Q A,
