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1、1,ARB在治疗高血压中的器官保护作用,北京大学人民医院心内科孙宁玲,2,高血压患者心血管事件危险性增高,弗明翰心脏研究-高血压与正常血压的心血管事件危险性(患者年龄35-64岁，随 访36年),Risk Ratio2.02.23.82.62.03.74.03.0Excess Risk22.711.89.13.84.95.310.44.2,冠脉疾病,中风,外周血管疾病,心衰,Biennial Age-Adjusted Rate per 1000,Kannel WB JAMA 1996;275(24):1571-1576.,3,全球血压控制情况,美国 27%(JNC VI,1997)英国 6%(
2、J.Hypertension 1998)中国 4.1%(Chinese J.hypertension,1991),4,为什么高血压控制率低?,5,血压控制不佳的主要原因,1、医师对降压需达靶目标值认识不足（肾脏、老年人达标治疗中存在误区）。2、降压药物的不良反应限制了药物的长期应用，病人反复换药，影响到血压的控制。3、药品的价格。4、病人对长期降压的意义认识不足。,6,单药治疗的持续性,7,不同的降压药不良反应的发生率,1、ACEI：咳嗽的发生率约20%。2、b-阻断剂：无力的发生5-8%、心动 过缓发生18%、阳痿5%。3、钙离子拮抗剂：水肿的发生15-20%。4、利尿剂：低钾的发生5-20
3、%、痛风的发生5-20%5、甲基多巴：水肿的发生30%6、莫索尼定：嗜睡的发生20-30%,8,高血压治疗中改变方案的原因,9,病人服药的顺应性,Bloom BS Clin Ther 1998;20(4):671-681,10,血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)作为一类新药,1.长期降压疗效如何?2.长期治疗其耐受性是否好?3.是否能够改善心衰症状,提高生存,降低死亡4.对糖尿病或伴有肾病患者是否带来益处?5.是否减少脑卒中的发生及死亡?,11,提出问题一：ARB已作为一线降压药，但为什么目前临床没有作为降压的第一首选药物？,ARB有较好的降压疗效及耐受性,12,可能的原因：,1、降压有效，但
4、并不比其他药物有更高的有效性。2、由于ARB是一类新药，医师的临床应用经验不足。3、一些医师对降压药降压以外的器官保护作用的意义认识不足。,13,ICE：降低血压的幅度,与氯沙坦比较,与其它对照药物比较，伊贝沙坦降压幅度的增加值（mmHg）,P=0.022；,*,包括血管紧张素转换酶抑制剂（n=116）；氯沙坦（n=62）；利尿剂（n=119）；b受体阻滞剂（n=131）；钙拮抗剂（n=124）；及血管紧张素II受体拮抗剂，伊贝沙坦和氯沙坦除外（n=47）,Data on file,Sanofi-Synthelabo.,收缩压,舒张压,+,P=0.053；,P=0.090，与伊贝沙坦相比,14
5、,ICE：治疗1年时，需联合用药的患者,在初始处方的单药治疗基础上，需加用其它抗高血压药物的患者比例（%）,P=0.001；,P=0.016,与伊贝沙坦相比,单一变量分析,*,包括血管紧张素转换酶抑制剂、b受体阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂、血管紧张素II受体拮抗剂（伊贝沙坦除外）,Data on file,Sanofi-Synthelabo.,+,15,ICE：治疗1年时，需换药的患者,P=0.013,与伊贝沙坦相比,单一变量分析,*,包括血管紧张素转换酶抑制剂、b受体阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂、血管紧张素II受体拮抗剂（伊贝沙坦除外）,Data on file,Sanofi-Synthelabo.
6、,+,16,ICE:治疗1年时，单药治疗的持续性,Data on file,Sanofi-Synthelabo.,17,T/PRef.Losartan 50mgSBP0.52Current TherapeuticDBP0.57Research 1999;60:195Valsartan 80mgSBP0.65Current TherapeuticDBP0.62Research 1999;60:195Eprosartan 600mgDBP0.67J Hypertens 1999;17:129Irbesartan 150mgDBP0.65Am J Hypertens 1998;11:462 Cand
7、esartan 16mgSBP0.90Am J Hypertens 1997;10(part2):85DBP0.90Telmisartan 40mgSBP0.66Advance in Therapy 1998;15:206,ARBs降压T/P比值,18,Mulcahy,Blood Pressure Monitoring 1998,Transient ischemiaRocco 1987,Sudden deathWillich 1992,Myocardial infarctionWillich 1992,Sleep,Time of waking,=first 3 hours after waki
8、ng,Hours after waking,19,ICE：单药治疗的持续性 沙坦药物的比较,单一变量分析,P=0.001,与伊贝沙坦相比,*,包括血管紧张素转换酶抑制剂、受体阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂、血管紧张素II受体拮抗剂（伊贝沙坦除外）,Data on file,Sanofi-Synthelabo.,+,20,ARB有较好的降压疗效及耐受性,提出问题二：ARB作为一类降压的新药，是否比其他的降压药物有更多的有益作用？,21,血压升高的主要机制,22,血管紧张素II的作用模式,器官血压调节血管紧张素 II,组织钙离子内流平滑肌收缩,细胞促进血管及平滑肌生长,Star JM et al,ACE
9、 Inhibitor Central Actions,New York,NY:Raven Press;1994:ch3,23,AT1和AT2受体的作用,血管收缩血管增殖 醛固酮分泌心肌细胞增殖交感神经活性增加,血管舒张抗增殖细胞凋亡,血管紧张素 II,24,血管紧张素 I,血管紧张素原(肝脏),血管紧张素 II,ACEI,AT1 受体拮抗剂,肾素抑制剂,缓激肽,羧氨酸,胃促胰酶,局部的血管紧张素II分泌不依赖于血管紧张素转换酶,阻断RAS系统,25,angiotensin I,angiotensin II,bloodvessels,heart,kidney,adrenals,ACE,angio
10、tensin I,angiotensin II,bloodvessels,heart,kidney,adrenals,ACE,chymase,Why might ARBs be more efficacious than ACE inhibitors?,26,A(I-VI)/III/IV,Working hypothesis of the influences of AT2 and AT1 receptors in the cardiac and vascular systems,KininogenkininogenaseInactiveKininsfragmentsACE inhibitor
11、sb2-receptorNO/EDHFeicosanolds/tPADepressor/natriureticantitrophic,AngiotensinogenAIAIIAT1-receptorPressor/antinatriuretictrophic,ReninACEInhibitorsAT1antagonistCytokines O2+NO Cell death,AT2h-receptor,(-),Aldosterone/catecholamineendothelin/adhesion moleculegrowth factors/PAI-1,Sun Ning ling,27,ARB
12、可能的作用模式,ARB,缓激肽 一氧化氮合酶,一氧化氮,环磷酸鸟苷,AT2受体,AT1受体,血管紧张素,血管紧张素,28,ARB对血管紧张素II拮抗作用,Belz GG et al.Clin Pharmacol.Ther.1999;66:367-373.,In vivoDR-1(DBP)at Day 8,时间(小时),伊贝沙坦 150 mg,缬沙坦 80 mg,氯沙坦 50 mg,29,AT1-receptor blockers Pharmacodynamics,CandesartanLosartan Valsartan IrbesartancilexetilE-3174,Binding pr
13、ofileInsurmountable Surmountable Intermediate Intermediate,Relevant dosages4,8,16,(32)50,10080,160 75,150,300(mg),Dose-response(32)168450=10080=160 30015075,DDBP,high dose84-54-56(mm Hg),T/P-ratio(%)80-10060-7070 60-70,30,鉴于ARB的独特的病理生理机制血管紧张素II受体拮抗剂降压的同时能否有较好的器官保护作用？是否带来益处？,31,心(肾)血管疾病的发展的不同阶段,危险因素阶
14、段 靶器官损害阶段 临床疾病阶段 终末疾病阶段（中间终点）高血压 左室肥厚 冠心病(MI、心绞痛)心力衰竭 血脂紊乱 颈动脉增厚 肾脏损害 肾功能衰竭 糖尿病 微蛋白尿 脑卒中 卒中后的完全 吸烟 血管斑块形成 性功能障碍 血管顺应性及 弹性降低,32,ARB对心血管事件的影响,反映心血管事件的终点事件包括2类：1、中间终点：cardiac hypertrophy carotid hypertrophy microalbuminuria2、终末终点：（以死亡率为代表的指标）,33,ARB对左室肥厚的逆转作用,34,抗高血压治疗逆转左心室肥厚的作用,经治疗时间校正的均值和95%可信限。*p0.0
15、1,不同类型药物之间。p0.10,不同类型药物之间。Schmieder RE et al.JAMA.1996;275:1507?513.,35,伊贝沙坦与阿替洛尔对高血压和左室肥厚的作用左心室重量指数的下降,36,ARB在肾脏中的可能益处,37,2型糖尿病同时存在高血压和蛋白尿，增加其死亡率,2型糖尿病患者中高血压(H)和蛋白尿(P)情况,标准化死亡率,Wang SL et al.Diabetes Care 1996;19:305-312.,38,2型糖尿病患者尿蛋白与中风及冠心病的关系,U-Prot：尿白蛋白浓度Miettinen H et al.Stroke.1996;27:2033203
16、9.,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,中风,冠心病,P0.001,发生率(%),CV生存曲线,月,A,B,C,Overall:P0.001,0,10,20,30,40,A:U-Prot 150 mg/L,B:U-Prot 150300 mg/L,C:U-Prot 300 mg/L,39,ARB降蛋白尿效应,*p0.01 vs Day 0.p0.05 vs Day 0.Perico N et al.J Am Soc Nephrol.1998;9:2308-2317.,D 尿蛋白排泄(Day-7)(%),依那普利,清洗,
17、伊贝沙坦,清洗,*,*,40,伊贝沙坦在高血压并2型糖尿病患者肾脏保护中的作用,41,%REDUCTIONSTUDY BP fall strokemortalityUKPDS10/54418HOT4/43043ABCD6/851SHEP9/22226SYST-EUR8/38664,TRIALS IN DIABETICS,42,Scope of the PRIME program in relation to the time-course of type 2 diabetes,IRMA 2,IDNT,ESRD,Microalbuminuria(PREVENTION),Proteinuria(P
18、ROTECTION),Cardiovascular complications,Death,PRIME,43,PRIME PROGAM目的,IRMA 2 伊贝沙坦能否阻止2型糖尿病伴微蛋白尿者发展成明显的糖尿病肾病？IDNT伊贝沙坦能否保护2型糖尿病伴明显糖尿病肾病者的肾功能？,44,双盲治疗,5周,筛选/入选,Irbesartan 150 mg*,Irbesartan 300 mg*,随访:2 年,Control group*,IRMA 2:研究设计,590 名高血压患者,2型糖尿病,微白蛋白尿(20200 g/min),及肾功能正常,*为使血压达靶目标水平，可加用其他降压药(ACEI、AT
19、1RA和钙拮抗剂除外),Parving:Oral Presentation,ASH,May 19,2001,45,IRMA 2:Blood Pressure Response,Parving:Oral Presentation,ASH,May 19,2001,46,IRMA 2:初级终点,14.9,9.7,5.2,0,2,4,6,8,10,12,14,16,临床蛋白尿百分比,Control,Irbesartan 150mg,Irbesartan 300mg,n=201,n=195,n=194,3个月内开始获益并在整个研究过程中持续获益,Parving:Oral Presentation,ASH
20、,May 19,2001,RRR=Relative risk reduction,39%RRRP=0.085,70%RRRP=0.0004,47,IDNT:研究设计,1,715 名高血压患者,2型糖尿病,及蛋白尿 900 mg/d,双盲治疗,5周,筛查/入选,Control group*,Amlodipine*,最短随访约2年（平均 2.8 年),Irbesartan*,*为使血压达靶目标水平，可加用其他降压药(ACEI、AT1RA和钙拮抗剂除外),Collaborative Study Group,Rodby RA et al.Nephrol Dial Transplant.2000;15:
21、487-497.,48,Collaboratory Study Group,IDNTChanges in proteinuria,49,IDNT:初级终点,20%RRRP=0.0237,23%RRRP=0.0062,初级终点=肌酐加倍,终末肾病 或各种原因的死亡,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,45%,%Patients Reaching Primary,Endpoint,Control,Irbesartan,Amlodipine,N=569,N=579,N=567,Lewis:Oral Presentation,ASH,May 19,2001,RRR=Re
22、lative risk reduction,50,IDNT,血清肌酐倍增时间,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,Fraction failed,6,12,18,24,30,36,42,48,Month,0.0,Irbesartan,Amlodipine,Placebo,RRp valueI vs P 0.670.003I vs A 0.630.001A vs P 1.06ns,Lewis.Data presented at ASH 2001,51,Collaboratory Study Group,PRIME:结论,伊贝沙坦对2型糖尿病肾病患者有肾脏保护作用这种保护作用不依赖其降
23、压作用,52,ARB在脑卒中预防中的作用,53,随访期血压控制情况,月,0 61218243036424854,mm Hg,180170160150140130120110100908070605040,阿替洛尔科素亚,收缩压,平均动脉压,舒张压,54,ARB显著降低主要终点,55,ARB显著降低脑卒中的发生危险,876543210,脑卒中(致死和非致死性),校正后的危险减少:24.9%,p=0.0010未校正的危险减少:25.8%,p=0.0006,出现第一次事件的患者人数百分比(%),56,ARB在心力衰竭中的治疗作用,57,伊贝沙坦对心力衰竭患者血流动力学的作用：12周时左心室射血分数的
24、变化,0,左心室射血分数的平均变化,12.5 mgn=39,37.5 mgn=32,75 mgn=40,150 mgn=40,剂量相关趋势,p=0.088。,Havranek EP et al.J Am Coll Cardiol.1999;33:1174-11811.,58,ELITEII：主要结果,ELITE I:心脏的猝死的率明显下降ELITE II:对心衰患者与卡托普利比较 总死亡率无显著性,59,ELITEII：主要结果,3152名充血性心力衰竭的老年患者随机分组，服用氯沙坦(50mg,每日1次）或卡托普利(50mg,每日3次）,支持卡托普利,比数比,所有原因的死亡率(15.9%比17
25、.7%,p=0.16),猝死/复苏停搏(7.3%比9.0%,p=0.08),所有原因的死亡率/住院率(44.9%比47.7%,p=0.21),撤药率(14.5%比9.4%,p0.001),支持氯沙坦,Lancet 2000;355:1582-87,0.5,1.0,1.25,60,Val-HeFT：一级终点,Cohn et al.NEJM 2001;345:1667,*Log-rank test.,61,Val-HeFT 病死率和病残率联合终点,随机分组的时间（月）,62,Val-HeFT 经治疗心衰住院危险降低,随机分组的时间（月）,1.0,0.9,0.8,0.7,危险减少27.5%P=0.0
26、0001,缬沙坦,安慰剂,无事件发生率,3,6,9,12,21,18,15,24,27,0,Cohn et al.AHA Scientific Sessions 2000*Censored for death,次级终点:第一次因心衰住院的时间,63,提出问题三：如何认识ACEI和ARB在高血压治疗中的器官保护作用？1、在降压中是否需要联合应用，以增加疗效？2、在心衰治疗中能否联合应用？,64,伊贝沙坦与双氢克尿噻单一用药和联合用药的剂量效应,-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,谷值坐位舒张压(mm Hg),-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,-5
27、.1,-8.2,-9.7,-12.0,-3.5,-6.2,-10.2,-15.0,n=120 例/组。Weber M et al.J Hypertens.1998;16(suppl 2):S129.,n 40 例/组。Kochar M et al.Am J Hypertens.1999;12:797-805.,65,亚组病死率和病残率联合终点分析：基础治疗不包括 ACEI 组,随机分组的时间（月）,66,ARB与ACEI合用治疗心衰患者对心脏血流动力学参数的影响,用药12小时后,肺毛细血管楔压(mmHg)用药当天与基础水平比较,安慰剂+ACEI,缬沙坦80mg Bid+ACEI,缬沙坦160m
28、g Bid+ACEI,安慰剂+ACEI,缬沙坦80mg Bid+ACEI,缬沙坦160mg Bid+ACEI,Baruch et al.Circulation 1999;99:2658-2664,用药4-8小时后,67,ARB与ACEI合用治疗心衰患者对神经激素的影响,去甲肾上腺素 醛固酮,第0天 第28天,第0天 第28天,Baruch et al.Circulation 1999;99:2658-2664,68,Val-HeFT一级终点的相对危险度,Cox 回归模型,Cohn et al.NEJM 2001;345:1667,69,高血压、糖尿病及肾病发病机制的共同点,1、局部组织（肾脏、心脏、血管）存在着RAS的激活及高表达，这是疾病发展的基础。2、ACEI及ARB在器官保护的保护方面，无论是 基础研究还是临床试验均证明具有良好的 疗效，并显示了降压以外的器官保护作用。3、而ARB比ACEI更具有良好的耐受性及依从性。,70,感谢!,
