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1、ARB治疗糖尿病肾病的循证医学证据,主 要 内 容,糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的自然病程ARB治疗糖尿病肾病的理论基础ARB治疗糖尿病肾病的循证医学证据糖尿病肾病ARB 应用临床实践指南,ARB的保护作用与阻断RAS系统关系密切,Klahr S and Morrissey JJ.Kidney Int 2000;57Suppl 75:S7-14.,在DN早期即出现肾脏组织RAS的激活和生长因子的表达增加 血管紧张素和生长因子可改变肾脏血流动力学，对肾脏细胞发挥促肥大作用，最终通过直接机制或通过释放其它介质导致纤维化,RAS在糖尿病肾病进展中的作用,Kidney Int Suppl 2002
2、Dec;(82):8-11,血管紧张素II诱导的肾损伤的机制,增高血压、出球小动脉压力和肾小球囊内压增加肾小球系膜对大分子的内流量增加蛋白尿小管-间质损害增加醛固酮、钠的重吸收刺激内皮素，TGF-1、PDGF（血小板衍生生长因子）、PAI-1（纤维蛋白溶酶原激活因子抑制物-1）刺激了原癌基因的生长增加NH3 产物（生长，补充）,改善肾小球内高压、高灌注及高滤过改善肾小球滤过膜选择通透性减少肾脏细胞外基质积聚（减少产生，促进降解），拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化,ARB延缓肾损害进展的机制,疗效已被许多临床循证医学试验验证,ARB在糖尿病患者使用的优点,减少UAE，防止或延缓糖尿病肾病的发生发展增
3、强胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，改善糖代谢ARB抑制AT-，从而抑制肾组织局部多种细胞因子如TGF-，PDGF等抑制肾小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等负电荷丢失，减低膜通透性，减少UAE不影响性功能和自主神经功能,预防糖尿病肾病进展的策略,主要治疗策略控制血压，减少尿蛋白 阻断RAS系统药物的潜在特殊优势控制血糖低蛋白饮食减少尿蛋白以减慢GFR的衰退评估治疗效果的有效指标,-严格血压控制 目标 BP1g/d)BP:130/80 mmHg-蛋白尿控制 理想=0 mg/d,糖尿病肾病肾脏保护靶目标,选择糖尿病肾病治疗药物的原则,不应仅仅选择降血脂、血糖的药物应选择降低发病率及死亡率的药物应选
4、择阻断RAS系统的药物 应选择成本效益比较高的药物,Expert Opin Pharmacother 2001 Nov;2(11):1805-16.,降压药的选择,ACEI,ARB,CCB,降低血压，减少蛋白尿保护肾功能，首选,二氢吡啶类：扩张入球小A，肾小球内压 升高加重蛋白尿非二氢吡啶类：如硫氮卓酮，尼卡地平扩张出球小A，肾小球内压降低，减少蛋白尿,血压控制肾病GFR的影响,0-2-4-6-8-10-12-14,93 95 98 101 104 107 110 113 116 119,r,=0.69;P0.05,JNC130/85(100),140/90(106.6),UntreatedH
5、TN,GFR(mL/min/year),平均动脉压 MAP(mmHg),JNC120/80(93),Bakris GL.Diabetes Res 1998;39(suppl):S 35-42.,蛋白尿的治疗问题,近期的临床研究证实:蛋白尿较基线水平降低30%可显 著延缓肾病的进展PARADE(Proteinuria,Albuminuria,Risk Assessment,Detection,Elimination)报告认为:降压药物应同时具备降血压和减少蛋白尿的双重功效CCB宜在联合ACE/ARB基础上使用 二氢吡啶类CCB在一项研究中不能降低CV事件,而在联用ACE抑制剂的研究中能降低CV事
6、件,可能与ACEI/ARB对蛋白尿的改善有关,早期糖尿病肾病阶段进行干预治疗的重要性,1型及2型早期糖尿病肾病阶段：血压正常、微量白蛋白尿在早期DN阶段进行干预治疗可阻止、延缓DN的发展治疗目标：降低尿白蛋白排泄率 防止微量白蛋白尿进一步加重 将微量白蛋白尿降至正常范围 延缓肾小球滤过率（GFR）下降速率,有效控制血压明显降低糖尿病患者蛋白尿延缓肾脏病变进展 减少糖尿病患者的心血管事件,American Journal of Kidney Disease,2000;36(3):646-661.,ACEI/ARB延缓糖尿病患者肾脏损害共识,PRIME,厄贝沙坦发病率/死亡率评价项目PRogram
7、 for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluations,PRIME基本原理,2型糖尿病患者的高血压患病率高阻断RAS对1型糖尿病肾病患者带来的益处微量白蛋白尿是血管损伤的早期征象抗高血压治疗能减慢肾脏疾病的进展，减少CVD的危险性 无明确资料显示某一药物类别有更明显的优势在动物模型中厄贝沙坦减轻肾小球损伤，保护肾功能临床研究提示厄贝沙坦在2型糖尿病肾病患者中能有效控制 血压，保护肾功能以往的研究缺乏2型糖尿病肾病的硬终点资料,PRIME,IRMA 2,IDNT,A PRogram for Irbesartan Mortality and Morb
8、idity Evaluation,微量白蛋白尿,蛋白尿,终末期肾病,厄贝沙坦发病率死亡率评价项目,PRIME 目的,Parving H-H,et al.N Engl J Med 2001;345:870-878.Lewis EJ et al.N Engl J Med 2001;345:851-860.,IRMA2 证实厄贝沙坦预防或减慢对于早期的2型糖尿病肾病 患者从微量白蛋白尿进展到明显的肾脏疾病的进程IDNT 比较厄贝沙坦、氨氯地平和对照组对2型糖尿病肾病 晚期患者的肾病进展、总患病率和心血管事件死亡 率的作用,随访时间：2年,厄贝沙坦 150 mg*,厄贝沙坦 300 mg*,对照组*,
9、IRMA2 研究设计,590名高血压、2型糖尿病和微量白蛋白尿(白蛋白排泄率 20200 g/min)，肾功能正常的患者,Parving H-H,et al.N Engl J Med 2001;345:870-878.,治疗(双盲),5周,初步筛选/入组,*联用其它抗高血压药物治疗(不包括ACEI，AIIRA和双氢吡啶类CCB)以使各治疗组获得相同的目标血压,IRMA 2 临床终点评估,Parving H-H,et al.N Engl J Med 2001;345:870-878.,主要终点：出现明显蛋白尿的时间(AER200mg/min)次要终点：AER改变 尿白蛋白恢复正常(AER 20m
10、g/min)肌酐清除率改变 凝血因子和脂质代谢,厄贝沙坦,IRMA 2的主要终点明显蛋白尿的进展,Parving H-H,et al.N Engl J Med 2001;345:870-878.,IRMA 2 尿白蛋白排泄率恢复正常,厄贝沙坦,Parving H-H,et al.N Engl J Med 2001;345:870-878.,IRMA2 副作用,Parving H-H,et al.N Engl J Med 2001;345:870-878.,IRMA2 小 结,厄贝沙坦具有肾脏保护作用，且这一作用独立于其降压作用之外厄贝沙坦 300 mg 延缓从微量白蛋白尿发展到明显糖尿病肾病的
11、危险性降低70%厄贝沙坦 300 mg 使更多患者尿白蛋白恢复正常厄贝沙坦安全性高，耐受性好厄贝沙坦组中非致命性心血管事件、严重的副作用的发生率以及因严重副作用而中止试验的比例更低,Parving H-H,et al.N Engl J Med 2001;345:870-878.,IDNT 研究设计,1,715名高血压，2型糖尿病，尿蛋白 900 mg/天的患者,治疗(双盲),5周,初筛/入选,对照组*,氨氯地平*,最短随访时间：近2年(平均随访时间为2.6年),厄贝沙坦*,*联用其它抗高血压药物治疗(不包括ACEI，AIIRA，CCB)以使得各治疗组获得相同的目标血压,Lewis EJ et
12、al.N Engl J Med 2001;345:851-860.,IDNT 临床终点评估,主要终点是以下各项的组合：血肌酐升高至基础值的两倍终末期肾病(透析，肾移植或血肌酐 6 mg/dL)各种原因导致的死亡次要终点是出现致死性或非致死性心血管事件的时间,Lewis EJ et al.N Engl J Med 2001;345:851-860.,IDNT主要终点进展至血肌酐升高一倍，ESRD或死亡的时间,Lewis EJ et al.N Engl J Med 2001;345:851-860.,IDNT进展至血肌酐升高一倍的时间,Lewis EJ et al.N Engl J Med 200
13、1;345:851-860.,IDNT 小 结,厄贝沙坦成功地降低了肾脏病进展的危险及总死亡率，且这一作用独立于其降压作用之外与对照组比较，主要终点事件减少了20%与氨氯地平比较，尽管目标血压相似，但主要终点事件减少了23%各组间心血管事件的发生无明显差异样本大小及研究周期可能是无法检测出各组差别的原因所有活性对照的高血压研究结果均为中性厄贝沙坦安全性高，耐受性良好厄贝沙坦组SAE发生率更低,Lewis EJ et al.N Engl J Med 2001;345:851-860.,PRIME 结 论,PRIME是关于2型糖尿病高血压患者的患病率/死亡率的综合性研究IRMA 2试验证明，厄贝沙
14、坦能预防或延缓早期糖尿病肾病进展至明显的肾脏病变IDNT试验证明，厄贝沙坦在糖尿病肾脏病变的晚期能阻止肾脏病变的进一步发展和死亡厄贝沙坦对肾脏保护作用独立于其降压作用之外,Parving H-H,et al.N Engl J Med 2001;345:870-878.Lewis EJ et al.N Engl J Med 2001;345:851-860.,对RAAS系统阻断的差异：ACEI vs.ARB,Balcells E,et al.Am J Physiol 1997;273(4 Pt 2):H1769-H1774.Petrie MC,et al.J Am Coll Cardiol 20
15、01;37:1056-1061.,糖尿病肾病特征：早期出现白蛋白尿，高血压，CVD高危。糖尿病肾病目标血压值130/80mmHg。糖尿病肾病患者无论伴或不伴高血压，应该使用ACEI或ARB。,糖尿病肾病ACEI/ARB 应用临床实践指南,糖尿病肾病ACEI/ARB 应用临床实践指南,大多数糖尿病肾病患者均合并高血压。(A)高血压与病程快速进展密切相关。(A)为达至靶目标常需同时服用多种降压药。(A)ACEI/ARB可改善1型及2型糖尿病微量白蛋白尿(白蛋白/肌酐30-300mg/g)，延缓病程进展。(A),糖尿病肾病ACEI/ARB 应用临床实践指南,伴有临床蛋白尿(双氢吡啶类CCB可加重蛋白
16、尿，不宜单独应用，可在联合ACE/ARB基础上使用。(A),糖尿病肾病ACEI/ARB 应用临床实践指南,ACEI和ARB任何一种药物不能耐受时，可以用另一种代替，应使用中剂量至大剂量的ACEI和ARB。(A)对于55岁、有或没有高血压的患者，只要存在一项心血管疾病危险因素（CVD病史、血脂异常、微量蛋白尿，或抽烟），除非有禁忌证，均应考虑应用ACEI/ARB以降低心血管事件。(A),糖尿病肾病ACEI/ARB 应用临床实践指南,对于明显蛋白尿患者(白蛋白/肌酐500-1000mg/g)进一步降低收缩压水平。增加ACEI和ARB的剂量。可联合使用ACEI和ARB。加用另一种降压药(利尿剂，受体阻滞剂或CCB)。,糖尿病肾病ACEI/ARB 应用临床实践指南,使用ACEI或ARB治疗的病人，应监测血压，GFR和血钾。监测血压，GFR和血钾间隙时间取决于基线水平。出现以下情况时，可以继续使用ACEI或ARB。4个月以上，GFR较基线值下降30%血钾5.5mmol/L,糖尿病肾病ACEI/ARB 应用临床实践指南,糖尿病肾病ACEI/ARB 应用临床实践指南,不应该使用ACEI和ARB，或谨慎使用的某些情况,谢 谢!,
