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1、2012年ASCO会议部分肺癌研究进展,建湖县人民医院南通大学附属建湖医院谷文龙2012-06-13,美国临床肿瘤学会American Society of Clinical Oncology（ASCO）是全球领先的肿瘤专业学术组织。该组织旗下的近40000名会员遍及全球100多个国家。一年一度的ASCO年会是临床肿瘤领域水平最高的盛会。当年很多重要的研究发现和临床试验成果都会选择在ASCO年会上发布。本次年会于6月1日至5日在美国芝加哥召开。,本届年会由ASCO 2011-2012癌症教育委员会（Cancer Education Committee）和科学计划委员会（Scientific P
2、rogram Committee）主办，大会主题是联合起来，征服癌症（Collaborating to conquer cancer）。,本届年会包括以下会议专场：教育专场（Education Sessions）、特别专场（Special Sessions）、全体会议（Plenary Session）、口头报告（Oral Abstract Sessions）、临床科学论坛（Clinical Science Symposia）、每日专场亮点（Highlights of the Day Sessions）、肿瘤学临床问题专场（Clinical Problems in Oncology Sessio
3、ns）、教授见面会（Meet the Professor Sessions）、壁报讨论会（Poster Discussion Sessions）和普通壁报专场（General Poster Sessions）。,临床研究,厄洛替尼联合塞来昔布治疗晚期非小细胞肺癌效果良好,将至少接受过一线治疗或拒绝标准化疗的IIIB/IV期非小细胞肺癌患者随机分为两组。一组接受厄洛替尼(150mg/day)和塞来昔布(600mg/2x day)，另一组接受厄洛替尼和安慰剂，28天为一循环。,表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)可以治疗非小细胞肺癌，而依赖环氧酶-2(COX-2)的信号传递则代表
4、了一种对抗该疗法的潜在机制。这是由于MAPK/Er活化而部分介导的，该活化过程是由COX-2的代谢物PGE2介导的，并具有EGFR依赖性。,结论：厄洛替尼联合塞来昔布联合应用治疗转移性非小细胞肺癌具有良好的耐受性，并且在EGFR野生型人群中的有效性得到显著改善。,铂类添加西妥昔单抗治疗复发性非小细胞肺癌不能改善疗效,SELECT是一项多中心开放的随机III期试验。每个研究者选择如下，患者第一天接受培美曲塞(500 mg/m2)或多西他赛(75mg/m2)治疗，然后随机分成一组接受化疗联合西妥昔单抗（开始400 mg/m2，以后每周250 mg/m2）或者一组单独化疗。,患者进行了六个每三周一疗
5、程的治疗；随机分到联合西妥昔单抗组的患者继续每周单药治疗直到疾病进展或不能接受的毒性。结论：在研究的患者人群中，西妥昔单抗加入到铂类中不能改进疗效。,贝伐单抗联合厄洛替尼治疗非小细胞肺癌安全有效,S0636试验优先入选非小细胞肺腺癌或者细支气管肺泡癌患者。S0635 和S0636试验总共有78名非小细胞肺腺癌和85名细支气管肺泡癌患者入选和分别治疗。给予患者口服150mg厄洛替尼，一天一次，并且静脉滴注15mg/kg贝伐单抗，21天一个周期，直到疾病进展或者出现毒性禁忌症。指定委托方进行肿瘤组织病理学和分子标志物检测。,结论：通过这些入组患者的临床数据表明，厄洛替尼和贝伐单抗具有低毒性，良好的
6、临床效果。非小细胞肺腺癌和细支气管肺泡癌患者的中位总生存期都超过了预先设想的16个月，非小细胞肺癌患者超过了2年。,AP治疗扩散期小细胞肺癌较IP无非劣效性,入选标准：经单纯化疗的扩散期小细胞肺癌病人，年龄20-70，ECOG评分为0-1。病人随机服用IP或AP，以平衡患者的病灶部位、性别和评分。IP组方案：每四周的第1,8,和15天静脉注射依立替康(60mg/m2)和第1天静脉注射顺铂(60mg/m2)；AP组方案：每三周的第1-3天静脉注射氨柔比星(40mg/m2)和第1天静脉注射顺铂(60mg/m2)。AP组平均整体生存（15月）比IP组（18.3月）差。,结论：虽然AP很少引起腹泻，但
7、有较强的骨髓抑制。证明AP 对 IP没有非劣效性，所以IP仍是对扩散期小细胞肺癌的标准疗法。,GILT研究：口服NVBo+顺铂联合放疗后nvbo+顺铂BSC与单独BSC巩固治疗3期非小细胞肺癌,化学治疗和放射治疗同时使用是治疗3期非小细胞肺癌的标准疗法。发表的在化学治疗和放射治疗后使用巩固治疗的临床研究是鼓励人心的，但却得到不一致的结果。这项研究使巩固治疗加入到3期非小细胞肺癌的治疗中。,病人在第1天，第8天，第15天口服长春瑞滨50mg/m2，在2次放射治疗（66Gy/33Fr）周期后每4周的第一天到第四天口服20mg/m2的顺铂。总缓解率稳定的接受巩固治疗的病人：在第1天，第8天时口服长春
8、瑞滨 60-80mg/m2，在2个周期的最好支持治疗（ArmA）或（Arm B）后每3周的第1天口服顺铂80mg/m2。,结论：在这个3期临床试验中，疾病控制率在接受以长春瑞滨和顺铂巩固治疗的病人中明显提高（p 0.0084）。,KRAS突变晚期非小细胞肺癌患者试验获得理想数据,该研究显示selumetinib联用多西泰索组与单用多西泰索组比较，selumetinib联合多西泰索组患者的无进展生存期、客观反应率、6月内无进展生存期和整体存活率高于单用多西泰索组。,放疗化疗,ASCO 2012：培美曲塞联合卡铂可显著性提高非小细胞肺癌患者总体生存期,一项III期临床试验表明：培美曲塞（力比泰）和
9、卡铂可显著提高晚期、体力状况差的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总生存期。体力状况2分的晚期NSCLC患者尚无统一的标准治疗。一项研究的亚组分析显示卡铂联合培美曲塞较培美曲塞单药显著改善患者的1年生存率.,西妥昔单抗联合培美曲塞不可使复发性或进展性非小细胞肺癌患者受益,芝加哥一个随机试验提示，针对患有复发性或是进展性的非小细胞肺癌（NSCLC）的病人，在pemetrexed(Alimta)基础上加入cetuximab(Erbitux)并没有使他们获益。无进展生存期(PFS)大约为3个月，无论加或不加cetuximab.中位总体生存期为7到8个月。,小细胞肺癌放化疗如何确定最佳胸部放疗时间？,2
10、003年7月到2010年6月219位局限性小细胞肺癌患者接受为期4个疗程的顺铂和依托泊苷化疗。我们将受试者随机分为两组，一组在化疗的第一疗程联合胸部放疗，另一组在第三疗程联合胸部放疗。,化疗联合放疗是治疗局限性小细胞肺癌的常规方法。然而，至于在哪个时间段联合胸部放疗仍存在争议。,结论：化疗的第三疗程联合胸部放疗（每日一次，照射总量为52.5Gy）与第一疗程联合胸部放疗相比，生存结果及完全有效率基本相当，但是发热性中性粒细胞减少的发生率却明显降低。,同步放化疗后巩固化疗不能使局部晚期非小细胞肺癌患者受益,在PubMed上系统检索了从1995年1月1日至2011年11月31日之间的相关II/III
11、临床试验，这些临床试验都是评价接受同期放化疗治疗的局部晚期非小细胞肺癌患者生存的研究。收集每个研究中相关数据，包括：中位生存期和相应的95%可信区间，并进行汇总。结论：同步放化疗后巩固化疗不能使局部晚期非小细胞肺癌患者受益。,肿瘤患者的实际生存期低于临床试验结果,一项大型政府资料分析显示，在社区接受治疗的癌症晚期患者的生存期低于在临床试验中应用同样疗法的患者。,晚期NSCLC老年患者联合放化疗优于单纯放疗,这是一项随机、对照的3期临床试验。纳入受试者为不能手术切除的期NSCLC患者，年龄大于70岁。受试者被随机纳入到化疗组（60 Gy+小剂量的卡铂（30 mg/m2）和单纯放疗组。,分层因素：
12、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分（0、1或2），分期（IIIA或IIIB期）和受试者来源机构。主要终点为总生存率，并根据ECOG评分、分期和受试者来源机构进行分层分析。,放化疗组和单纯放疗组的中位总生存时间分别为22.4个月（95CI为）和16.9个月（）。,姑息靶向,转移性NSCLC的早期姑息治疗可降低医疗费用,根据2006年06月至2009年07月三级癌症中心门诊部就诊的151名新近确诊转移性NSCLC患者的随机控制试验进行次级分析。每名早期姑息性治疗组患者比规范化护理组患者生命最后一个月合计的医疗保健费用节省。,勃林格殷格翰公布阿法替尼用于肺癌的LUX-Lung3研究结果,3期临床
13、研究LUX-Lung 3的结果显示，肺癌患者接受阿法替尼一线治疗可使患者在肿瘤重新开始生长之前的生存时间达到将近一年，而接受标准化疗的患者则为稍超过半年（PFS为6.9个月）。值得重视的是，在那些伴有最为常见的EGFR突变类型（del19和L858R，占所有EGFR突变的90%）的患者中，接受阿法替尼治疗的患者的无进展生存期超过了一年，而对照组患者则为稍超过半年。,肿瘤诊治领域应该停止的的五种临床执业行为,不建议对具有下列特征的实体肿瘤使用靶向治疗：一般状态较差（PS 3或4分），没有循证证据表明可以获益，（该治疗的疗效）不适合用临床试验评估，没有强有力的证据支持进一步抗癌治疗的临床应用价值。
14、研究表明：符合以上特征的实体肿瘤，靶向治疗几乎无效。例外情况：因为其他疾病（而不是肿瘤）引起的功能障碍，而表现为一般情况i较差或疾病的一些特征（如突变）提示对治疗可能会有较高的应答率。,早期姑息治疗可延长转移性NSCLC患者生命,基础/其他,基因检测模式将有助于非小细胞肺癌个体化治疗,通过对肺腺癌组织筛选检测来获得各种基因变体，包括ALK移位基因，KRAS,EGFR,BRAF和PIK3CA突变基因以及ERBB2扩增基因。一个多中心的研究可能为通过个体化治疗的非小细胞肺癌患者指明方向。,PD-1免疫治疗对多种癌症有效,在经过一系列强化预处理的实体肿瘤患者中，近1/4对名为BMS-936558的新
15、型免疫疗法有应答，部分患者的应答持续超过1年。,BMS-936558是一种单克隆抗体，可阻断活化T细胞表面的程序性死亡(PD)-1受体。通过抑制PD-1和PD-1配体(PD-L 1)通路可挽救耗竭的T细胞，增强抗肿瘤免疫力。,单一生活质量参数不能预测肿瘤患者生存率,不同的健康相关生活质量参数提供不同部位肿瘤患者的生存预后信息，而且无单独的健康相关生活质量评分可预测所有癌症患者的生存情况。,低收入肿瘤患者较少参与临床试验,2012 非小细胞肺癌NCCN指南更新六大要点,更新1：VATS被纳入早期肺癌的标准治疗,电视胸腔镜手术(VATS)又称胸腔镜肺叶切除术，被视为二十世纪末期胸外科界革命性的一大
16、突破，是微创胸腔外科应用范围最广泛的胸腔镜手术。VATS的出现是对开胸手术的一个巨大挑战，目前的循证医学证据显示，VATS治疗I期周围型NSCLC的疗效与传统开胸手术结果无明显差异。,更新2：“原位腺癌”取代细支气管肺泡癌,2011年初，国际肺癌研究学会美国胸科学会欧洲呼吸学会(IASLC/ATS/ERS)公布了肺腺癌的国际多学科分类新标准。2012版NCCN指南同样采取了新的腺癌分类标准：原位腺癌(AIS)、微浸润腺癌(MIA)、浸润性腺癌和浸润性腺癌变异型。“原位腺癌”是腺癌的一个新分类，即局限性的肿瘤细胞沿肺泡壁呈鳞屑样生长，无间质、血管或胸膜浸润的小腺癌(3cm)。这个新名词将取代“细
17、支气管肺泡癌”，这也是2012版NCCN指南病理部分最重要的更新。,更新3：明确FISH为ALK基因检测金标准,2012版NCCN指南推荐腺癌、大细胞癌、NSCLC NO期患者进行ALK检测，并作为2A类推荐。而对于鳞癌患者则不常规推荐EGFR突变检测和间变性淋巴瘤激酶ALK检测。在病理原则中，NCCN推荐采用荧光原位杂交(FISH)方法检测NSCLC中EML4-ALK融合基因。所以FISH检测将有助于确定可从克唑替尼治疗中受益的肺癌患者。尽管EML4-ALK阳性患者的某些特征（如腺癌、不吸烟或轻度吸烟）与EGFR突变者相似，但ALK阳性的患者对EGFRTKIs耐药。2012版NCCN指南指出
18、，EGFR突变和ALK重排往往是互相排斥的，对于ALK阳性但克唑替尼耐药的患者，二线治疗给予厄洛替尼或吉非替尼是无效的。,更新4：克唑替尼加入一线治疗行列,2012版NCCN指南推荐对于ALK阳性的NSCLC患者一线治疗可选择克唑替尼。近年来，EML4-ALK已成为靶向治疗研究的新宠。在腺癌、从未吸烟或少量吸烟的患者中EML4-ALK融合的几率高，且与ALK阴性的NSCLC患者相比，ALK阳性患者年龄较轻，但预后较差。克唑替尼是ALK和c-MET基因或其变异体的双重阻断剂。2011年8月美国FDA批准克唑替尼用于局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC的一线治疗。克唑替尼是否可用于二线治疗？目前一
19、项正在进行的随机期临床研究(PROFILE1007)对克唑替尼与其他二线治疗方案进行了比较，我们也期待结果的发表。克唑替尼加入一线治疗无疑是NSCLC患者靶向治疗的一项重大突破，但是尽管有效率比较高(80%)，但克唑替尼治疗有效的患者通常在用药1年后就会发生耐药，所以探明克唑替尼耐药机制及如何克服耐药仍有待进一步研究探索。,更新5：维持治疗又添生力军吉西他滨,肺癌的维持治疗已经得到广泛的关注。随着培美曲塞、吉非替尼、厄洛替尼、多西他赛等药物批准用于维持治疗，在2012版NCCN指南中吉西他滨也被作为2A类推荐用于继续维持治疗。2010年M.Perol等在Journal of Clinical
20、Oncology杂志上发表了IFCT-GFPC0502研究结果。这是一项随机期临床研究，肺癌患者一线给予顺铂+吉西他滨方案化疗4周期后按1:1:1随机分为吉西他滨维持、厄洛替尼维持或观察三组。结果显示，维持治疗组的PFS都明显较观察组延长，其中吉西他滨维持治疗组的PFS延长尤为突出（3.8个月），而厄洛替尼维持治疗组的PFS为2.9个月，观察组的PFS为1.9个月。因此，2012版NCCN指南推荐吉西他滨作为继续维持治疗药物，NSCLC患者尤其是鳞癌患者在维持治疗时又多了一种药物选择。,更新6：其他方面的更新,二线治疗 目前肺癌二线治疗的缓解率不足10%。对于一线治疗中或一线治疗后进展的PS
21、02的患者，NCCN指南推荐给予多西他赛、培美曲塞、厄洛替尼或含铂类的两药方案贝伐珠单抗。因克唑替尼已被写入NCCN指南，所以在含铂类的两药方案贝伐珠单抗后将“若厄洛替尼已作为一线方案并为腺癌类型”改为“若厄洛替尼或克唑替尼已作为一线方案并为非鳞癌病理类型”，并且推荐级别从2B类改为2A类。,结语,近年来，NSCLC领域的变化可谓是翻天覆地，从今年ASCO年会报道和NCCN指南更新的变化来看，不但是治疗策略的改变，也非常注重细节变化，随着循证医学证据越来越充分，指南的推荐级别也得到广泛共识，逐渐增高。NSCLC的治疗已经逐步进入个体化治疗时代，病理学、免疫表型、预后和预测的标志基因和蛋白已经成为指导肺癌个体化治疗的指标，从而“对症下药”，整体上改善了患者的生存期。当然，一些新的驱动基因被不断发现，也衍生出新的靶向治疗药物，我们还需要更多探索性的研究，寻求新的治疗策略。,谢谢,
