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1、BEYOND引发的思考东西方肺腺癌治疗的差异分子靶向时代的抗血管生成治疗出路,BEYOND 研究简介,安慰剂单药,BEYOND研究设计,次要终点：OS，ORR，疾病缓解时间，安全性，血浆生物标志物（VEGF-A，VEGFR-2）探索性生物标志物：组织和血浆EGFR突变状态分层因素：性别，吸烟状态，年龄,中国IIIB/IV期非小细胞肺癌患者既往未接受治疗组织学或细胞学证实为非鳞癌年龄 18岁ECOG PS 0-1(n=276),贝伐珠单抗(B)15 mg/kg d1 卡铂(C)AUC6 d1紫杉醇(P)175 mg/m2 d1 3周方案,n=138,6个周期,R,PD,CP+安慰剂(Pl)3周方
2、案,n=138,1:1,PD,主要终点:PFS通过与E4599研究的一致性，证实在中国人群中的疗效（HR临界 0.83）,*,PD=疾病进展;R=随机;ORR=客观缓解率;HR=风险比;VEGF-A=血管上皮生长因子-AVEGFR-2=血管上皮生长因子受体-2;EGFR=表皮生长因子受体,贝伐珠单抗单药,*进展揭盲后，仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗,Caicun Zhou,et al.2015 JCO.,基线特征,ECOG PS=东部肿瘤协作组行为状态,Caicun Zhou,et al.2015 JCO.,主要研究终点:PFS分析,CI=置信区间,数据截止时间
3、2013年1月27日,时间/月,PI+CPB+CP,Caicun Zhou,et al.2015 JCO.,主要研究终点:PFS分析,CI=置信区间,数据截止时间 2013年1月27日,分类亚组nCIEstimateCI所有所有2760.290.400.54年龄 652230.260.360.51 65530.240.470.89性别女性1240.250.390.61男性1520.260.390.58ECOG PS0610.200.360.66 12150.250.360.52吸烟状态吸烟者1300.280.440.69从未吸烟/1460.220.340.52既往轻度吸烟疾病分期复发70.03
4、0.302.98IIIB期170.150.521.78IV期2510.270.370.51既往接受肿瘤治愈治疗 是 160.090.351.30否2600.290.390.53,0.20.4 0.6123,LowerUpper,风险比,时间/月,PI+CPB+CP,Caicun Zhou,et al.2015 JCO.,OS分析,中位OS：贝伐珠单抗+CP组为 24.3个月，安慰剂+CP组为17.7个月;HR 0.68,95%CI 0.500.93;p=0.0154OS获益在分析的亚组中基本一致 然而,该获益并未出现在ECOG PS评分0分的患者,主要可能是由于样本量过小的原因,数据截止时间
5、2014年4月30日,05101520253035,Pl+CP,B+CP,时间/月,0.9,1.0,0.7,0.8,总生存,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,17.1,24.3,处风险患者,亚组,N,Lowerconfidence limit,UpperConfidencelimit,Est.,支持 Pl+CP,0.20.4 0.6123,HR,支持 B+CP,分类,13812710272563890,138129113967850180,风险比,Caicun Zhou,et al.2015 JCO.,疾病进展后治疗,接受疾病进展后治疗的EGFR 突变阳性患者中,26%B+C
6、P组 及 35%Pl+CP组患者接受了EGFR TKI的治疗,数据截止时间 2014年4月30日,Caicun Zhou,et al.2015 JCO.,其他次要研究终点,DCR=疾病控制率,数据截止时间 2013年1月27日,Caicun Zhou,et al.2015 JCO.,基线 中位1310.260.401.62,基线 中位1370.24 0.370.56,血浆VEGF生物标志物分析,血浆样本来自274例患者血浆VEGF-A和VEGFR-2的基线水平与贝伐珠单抗的疗效指标PFS及OS均无关联(与中位水平相比的高值对比低值),PFS,OS,数据截止时间 2013年1月27日（PFS）;
7、2014年4月30日（OS）,所有所有2740.500.680.93,基线 中位1310.410.641.00,VEGF-A 中位1310.400.620.96,P25660.270.531.03,P25-P50650.490.891.60,P50-P75690.28 0.531.01,P75650.41 0.761.39,基线 中位1370.42 0.640.97,VEGFR-2 中位1370.40 0.630.98,P25690.300.530.94,P25-P50680.420.771.41,P50-P75660.25 0.480.91,P75680.38 0.711.35,所有所有27
8、40.290.400.54,VEGF-A 中位1310.220.340.53,P25660.20.460.83,P25-P50650.180.361.71,P50-P75690.17 0.330.64,P75650.22 0.390.72,VEGFR-2 中位1370.26 0.400.62,P25690.180.340.63,P25-P50680.230.400.71,P50-P75660.16 0.300.56,P75680.250.460.83,0.20.40.61,0.20.40.6123,风险比,风险比,Caicun Zhou,et al.2015 JCO.,EGFR 分子标志物探索
9、性分析:PFS,共有152名患者提供了组织样本进行分子标志物分析(n=85 B+CP组;n=67 Pl+CP组)EGFR 突变阳性率：B+CP组27%，Pl+CP 组25%EGFR突变状态与贝伐珠单抗疗效之间并未观察到相关性对于突变阳性与野生型亚组均观察到相似程度的治疗获益（突变阳性组 HR 0.27,95%CI 0.120.63;野生型组HR 0.33,95%CI 0.210.53）关于EGFR 血浆检测数据正在分析中,Mut+=突变阳性;WT=野生型,PFS(主要研究终点),数据截止时间 2013年1月27日,17161005025000231782062492010,1.0,0.8,0.
10、6,0.4,0.2,0.0,Caicun Zhou,et al.2015 JCO.,EGFR 分子标志物探索性分析:OS,对于EGFR突变阳性亚组患者的中位OS：24.3个月（B+CP组）vs 27.5个月（Pl+CP组），HR 0.90在EGFR 野生型亚组,中位OS：20.3个月（B+CP）vs 13.8个月（Pl+CP），HR 0.57,数据截止时间：2014年4月30日,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,05101520253035,总生存,17161511109104945291913910232321171583062574641312150,时间/月,Caicun
11、Zhou,et al.2015 JCO.,为什么BEYOND可以获得如此大的生存获益？PFS 9.2 vs 6.5月；p0.0001OS 24.3 vs 17.7月；p=0.0154对于EGFR突变患者，一线A+化疗是合适的选择吗？PFS 12.4 vs 7.9月OS 24.3 vs 27.5月EGFR野生型患者，是一线A+化疗的最合适人群吗？PFS 8.3 vs 5.6月OS 20.3 vs 13.8月,由BEYOND研究引发的思考:,为什么BEYOND可以获得如此大的生存获益？PFS 9.2 vs 6.5月；p0.0001OS 24.3 vs 17.7月；p=0.0154对于EGFR突变患
12、者，一线A+化疗是合适的选择吗？PFS 12.4 vs 7.9月OS 24.3 vs 27.5月EGFR野生型患者，是一线A+化疗的最合适人群吗？PFS 8.3 vs 5.6月OS 20.3 vs 13.8月,由BEYOND研究引发的思考:,BEYOND与E4599的差异,E4599:研究设计,主要终点总生存(OS)次要终点客观缓解率无疾病进展期(PFS)缓解持续时间 安全性,CP q3w x 6(n=444),PD*,PD,研究开始于2001(美国，2001-2005),*不允许交叉;CP=卡铂/紫杉醇;PD=疾病进展,初治的IIIB,IV期或复发非鳞癌NSCLC(n=878),贝伐珠单抗(
13、15mg/kg)+CP q3w x 6(n=434),Sandler,et al.NEJM 2006,贝伐珠单抗,主要排除标准主要类型是鳞癌咯血(1/2茶勺鲜血)中枢神经系统(CNS)转移抗凝剂治疗临床上严重心血管疾病怀孕和哺乳期,E4599:人口统计学和患者特征,Bev=贝伐珠单抗ECOG=东部肿瘤协作组,1.Sandler,et al.NEJM 2006;2.Sandler,et al.JTO 2010,Sandler,et al.NEJM 2006,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,06121824303642,生存时间(月),OS,E4599 总人群,12
14、.3,10.3,E4599:主要研究终点，OS,Sandler,et al.NEJM 2006,E4599：总体人群 PFS 显著延长,E4599预设亚组：腺癌PFS和OS都显著获益,中位 OS 和 PFS(月),OSHR=0.69,PFS HR=0.65,CP,贝伐珠单抗+CP,CP,181260,贝伐珠单抗+CP,Sandler,et al.JTO 2010,BEYOND与E4599差异小结,BEYOND与 AVAIL/SAIL 亚洲,AVAIL 研究设计,主要终点无进展生存(PFS)次要终点总生存(OS)客观缓解率安全性,主要排除标准组织学以鳞状细胞为主咳血s(1/2茶匙鲜红色血)中枢神
15、经系统(CNS)转移肿瘤侵犯或邻近大血管,CG=顺铂/吉西他滨,2,2,1,1,(n=347),研究开始于2005年,Reck,et al.JCO 2009,AVAiL 研究结果,Reck,et al.JCO 2009,SAiL：研究设计,主要终点安全谱 次要终点TTPOS脑转移患者的安全性,主要排除标准肿瘤主体为鳞癌咯血(1/2汤匙 鲜血)CNS转移抗凝治疗肿瘤侵犯或靠近大血管,2006年8月2008年6月,未经治疗的晚期非鳞癌ECOG=0-2(n=2,212),贝伐珠单抗 7.5mg/kg 或 15mg/kg q3w+标准化疗方案（医生决定）x6,PD,贝伐珠单抗,Crin,et al.L
16、ancet Oncol 2010,SAiL研究结果,BEYOND与 AVAIL/SAIL 亚洲小结,尽管不同研究中可能存在多种差异(基线/合并化疗/贝伐剂量等)的差异，BEYOND的生存获益与各研究亚洲人群分析保持一致。整体而言，亚洲人群数据优于全球数据。,东西方肺腺癌驱动基因差异,Pioneer study group,JTO 2013.Mitsudomi T,et al.Nat.Rev.Clin.Oncol 2013.,为什么BEYOND可以获得如此大的生存获益？PFS 9.2 vs 6.5月；p0.0001OS 24.3 vs 17.7月；p=0.0154对于EGFR突变患者，一线A+化
17、疗是合适的选择吗？PFS 12.4 vs 7.9月OS 24.3 vs 27.5月EGFR野生型患者，是一线A+化疗的最合适人群吗？PFS 8.3 vs 5.6月OS 20.3 vs 13.8月,由BEYOND研究引发的思考:,全球EGFR突变一线前瞻性临床研究汇总,M.Roengvoraphoj,et al.Cancer Treatment Reviews 2013.,OPTIMAL研究启示:接受了厄洛替尼/化疗的患者获益最明显，未接受TKI治疗的生存时间最短,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,时间(月),OS probabilit
18、y,Zhou,et al.ASCO 2012,abstr 7520.,BEYOND研究中的后续EGFR-TKI使用情况,接受疾病进展后治疗的EGFR 突变阳性患者中,26%B+CP组 及 35%Pl+CP组患者接受了EGFR TKI的治疗,从两组后续OS结果来看，EGFR突变是好的预后因素，TKI治疗不足影响了分析；由于ENSURE（特罗凯一线突变研究同时启动），整个研究中EGFR突变患者较少，尽管PFS数据不错，但仍不能回答一线A+化疗应用突变人群问题。,Caicun Zhou,et al.2015 JCO.,贝伐应用EGFR突变人群前瞻性研究结果汇总,KATO T,et al.2014 A
19、SCO Abstract 8005.Nogami,et al.2014 ESMO Abstract 1285P,Kimura T,et al.2014 ESMO Abstract 1291P.,进行中的贝伐应用EGFR突变人群前瞻性研究,贝伐应用一线EGFR突变人群治疗小结,贝伐+化疗应用EGFR突变人群证据不足，后续TKI的治疗是影响生存获益的关键因素。从EGFR经典研究EGFR-TKIvs化疗的充分证据，及A+化疗，A+EGFR-TKI的有限数据来看，在突变人群中，联合TKI治疗似乎更有优势。对于明确的一线EGFR突变的患者，基于EGFR-TKI治疗的A+治疗是一种很好的尝试，需要进一步的
20、研究验证疗效，及与耐药后治疗的关系。,为什么BEYOND可以获得如此大的生存获益？PFS 9.2 vs 6.5月；p0.0001OS 24.3 vs 17.7月；p=0.0154对于EGFR突变患者，一线A+化疗是合适的选择吗？PFS 12.4 vs 7.9月OS 24.3 vs 27.5月EGFR野生型患者，是一线A+化疗的最合适人群吗？PFS 8.3 vs 5.6月OS 20.3 vs 13.8月,由BEYOND研究引发的思考:,尚无明确标志物可以预测血管靶向治疗疗效,基于多个国内外期前瞻性临床研究，贝伐珠单抗联合化疗是非鳞癌EGFR，ALK野生型或未知患者的一线及原药维持的标准治疗方案。,为什么BEYOND可以获得如此大的生存获益？相比E4599，东西方肺癌治疗差异结合AVAIL/SAIL，与既往亚洲人群获益一致对于EGFR突变患者，一线A+化疗是合适的选择吗？基于目前证据，并不能支持；TKI治疗是标准对于一线EGFR突变患者，A+TKI治疗是一种很好的尝试EGFR野生型患者，是一线A+化疗的最合适人群吗？野生型中需要首先诊断是否存在其他敏感突变，如ALK基于BEYOND及既往循证医学证据，值得推荐。,由BEYOND研究引发的思考:,谢 谢,
