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1、第15章 B淋巴细胞活化与抗体的产生B Lymphocyte Activation&Antibody Production,Contents,B细胞免疫应答抗体产生的一般规律B1细胞对TI抗原的免疫应答T、B细胞活化信号的转导,第一节 B细胞免疫应答,抗原识别阶段 活化、增殖和分化阶段 效应阶段,Recirculating B cells normally pass throughlymphoid organs,Recirculating B cells are trapped by foreign antigens in lymphoid organs,一、抗原识别,BCR特异性识别天然抗原
2、的抗原决定簇直接识别，无需APC加工处理无MHC限制性,二、活化、增殖分化阶段,活化增殖分化,1、活化,外周淋巴组织T、B细胞交界处的T细胞区内双信号,双信号-第一信号,第一信号（抗原特异性信号）BCR结合特异性抗原表位，启动第一信号由Ig/Ig传入胞内协同受体CD19/CD21/CD81辅助第一信号的传递内吞抗原加工处理肽-MHC类供T识别,双信号-第二信号,第二信号（协同刺激信号）CD40/CD40L等？Th2细胞辅助,Th细胞的辅助,初次应答中DC激活未致敏Th2细胞再次应答中B细胞激活记忆Th2细胞活化的Th2细胞识别B细胞表面的肽-MHC类复合物提供第二信号：表达CD40L，CD40
3、L-CD40分泌细胞因子：IL-4，5，6等,2.Internalization via BCR induces the expression of CD40,3.Antigen degradation by exogenous antigen processing pathway,4.Ag peptide-MHC complexes areexpressed at the cell surface,Fate of Antigens Internalised by B cells,1.uptake of antigen by specific BCR,T cell help to B cell
4、s,Signal 1Ag&BCR,1.TCR,2.CD4,3.CD40L,Signal 1&2 thus allow the B cell to surviveT cells regulate the survival of B cells and thus control the clonal selection of B cells,CytokinesIL-4IL-5IL-6IFN-gTGF-b,T cell help to B cells,Synaptic tethering of a B cell(red)to a T cell(green),T cell(in centre)surr
5、ounded by B cells withcytoskeleton stained green,2、增殖分化,部位生发中心（初级、次级）活化B细胞在Th2细胞分泌的多种细胞因子作用下增殖、分化为即浆细胞并发生抗体转类,CytokinesIL-4IL-5IL-6IFN-gTGF-b,IgMIgG3IgG1IgG2b IgG2aIgEIgAIL4inhibitsinhibitsinducesinhibitsinducesIL-5augmentsIFN-ginhibitsinduces inhibitsinduces inhibitsTGF-b inhibitsinhibitsinduces in
6、duces,Proliferation&Differentiation,Ig转类,淋巴细胞的分化途径分泌IgM的浆细胞转类成其它浆母细胞，入髓质成浆细胞体细胞高频突变，亲和力成熟分化为记忆性B细胞，部分Th2也分化为记忆性细胞,somatic hypermutation&Affinity Maturation,Five BCR:all specific for different affinities,Only this cell,that has a high affinity,is rescued from apoptosis i.e.clonally selected,The cells
7、 with lower affinity receptors die of apoptosis,浆细胞和记忆细胞的产生,多聚IgM和分泌型IgA的产生,三、效应阶段（抗体的效应）,中和作用调理作用激活补体ADCC效应,NEUTRALISATION,NEUTRALISING ANTIBODIES,Bacterium,Toxin,中和作用,OPSONISATION,OPSONISATION,调理作用,COMPLEMENT Activation,Lysis,ADCC,第二节 抗体产生的一般规律,初次应答 再次应答,初次应答（primary response）初次遇到抗原产生的应答再次应答(secon
8、dary response)再次遇到相同抗原产生的应答,初次应答与再次应答的比较：初次应答 再次应答抗原 TD或TI抗原 TD抗原潜伏期 长 短对数期 升高较慢 升高较快平台期 时间短，低 维持时间长，高下降期 较短 较长抗体类型 IgM为主 IgG为主抗体亲和力 低 高,二、再次应答的机制,潜伏期短记忆细胞数量远大于初始细胞记忆细胞已经致敏记忆T表达高水平黏附分子，更易被APC激活抗体水平高，持续时间长记忆细胞数量大IgG半衰期长亲和力高经历亲和力成熟同种型抗体的产生同种型转换,三、再次应答的意义,免疫应答的记忆性 强而迅速的应答，抗感染免疫中发 挥重要作用,第三节 B1细胞对TI抗原的应答
9、,B1细胞对TI-1抗原的免疫应答 B1细胞对TI-2抗原的免疫应答,Two B cell lineages,B2 cells,IgM-no other isotypes,B1 cells,B细胞对TDAg和TIAg的应答,B1 cells,B2 cells,一、B1细胞对TI-1抗原的免疫应答,TI-1抗原主要为细菌胞壁成分，如脂多糖具丝裂原成分高浓度时，其中的丝裂原可非特异性激活B细胞（多克隆激活）低浓度时，只能激活具有特异性BCR的B细胞，丝裂原参与第二信号的发送,IgM,B-1 cells are directly stimulated by antigens containing m
10、ultivalent epitopes produce IgM without T cell help,TI-2抗原细菌细胞壁成分、荚膜多糖、多聚鞭毛蛋白具有重复性抗原决定簇通过其重复性抗原决定簇使B细胞交联而激活,二、B1细胞对TI-2抗原的免疫应答,三、B1细胞对TI抗原应答的意义,在抗胞外病原菌感染中发挥重要作用，无需B1细胞致敏和Th细胞克隆扩增，发生迅速，早于对TD抗原的应答B1细胞对TI-2抗原的应答在抗具有荚膜多糖的细菌感染中具有重要意义,Some interact with T cells andproliferate to form a primary focus,Prima
11、ry follicleformation,第四节 T、B细胞活化信号的转导,一、T细胞活化信号转导,激酶：使底物中磷酸化PTKPK磷酸酶：使底物中磷酸化氨基酸去磷酸CD45,第一信号的转导CD3分子ITAM磷酸化ZAP70磷酸化IP3，DAG途径Ras/Rac途径,第一信号的转导 CD45 Lck，Fyn活化 CD3分子ITAM磷酸化 ZAP70募集并磷酸化 PLC-磷酸化 Ras活化 IP3途径 DAG途径 MAPK途径 NF-AT NF-B AP-1 基 因 转 录,Early T cell activation,Fyn phosphorylates the ITAMs of CD3g,d
12、,e and z ITAMS,T cell activation,T cell activation,Binding of CD4 co-receptor to MHC class II brings Lck into the complex,which then phosphorylates and activates ZAP-70,T cell activation,PLC-g cleaves phosphotidylinositol bisphosphate(PIP2)to yield diacylglycerol(DAG)and inositol trisphosphate(IP3),
13、Activated ZAP-70 phosphorylates Guanine-nucleotide exchange factors(GEFS)that in turn activate the small GTP binding protein Ras,Ras activates the MAP kinase cascade,IP3途径：活化NF-ATDAG途径：活化NF-BRas/Rac途径：活化AP-1诱导IL-2等基因的转录,第二信号的转导RacMAPK途径Jnkjun-fosAP-1 延长IL-2 mRNA的寿命,二、B细胞活化信号的转导,发送第一信号的是Ig-IgBCR交联后早期PTK为blk,fyn或lynSYK代替ZAP70 活化的转录因子和表达的基因不同,
